Elucidation of molecular mechanisms in type 2 diabetes progression by novel insulin transcription factor

• Project/Area Number: 18K06134
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: Sugiyama Yasunori 香川大学, 農学部, 准教授 (10632599)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 2型糖尿病 / 糖毒性 / CPG16 / JDP2 / インスリン / 転写制御 / プロテインキナーゼ / インスリン発現 / 転写因子

Outline of Final Research Achievements

Type 2 diabetes is exacerbated by hyperglycemia induced glucotoxicity, impairment of insulin secretion and suppression of insulin gene expression in pancreatic beta cells. We discovered novel signaling pathway involved in glucotoxicity such as candidate plasticity gene 16 (CPG16) and Jun dimerization protein 2 (JDP2) pathway. CPG16 suppressed up-regulation of insulin promoter activity by JDP2 through phosphorylation of Thr 116 in JDP2. Furthermore, JDP2 regulated activation and suppression of insulin gene expression via association of insulin transcription factors, MafA and ATF2. These results suggested that CPG16-JDP2 pathway may represent a therapeutic target in type 2 diabetes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日本人の2型糖尿病患者の多くはインスリンの分泌不全により病状が深刻化することが知られている。このインスリン分泌不全はインスリンの発現抑制によって引き起こされる。本研究で我々は、インスリン発現抑制に関連する新規シグナル経路としてCPG16-JDP2経路を発見した。この経路はインスリン発現のONとOFFを司ることからインスリンの発現制御機構を明らかにする上で重要であると考えられる。また、深刻な2型糖尿病患者の治療における分子標的として期待される。

Research Products

• [Journal Article] Candidate plasticity gene 16 and jun dimerization protein 2 are involved in the suppression of insulin gene expression in rat pancreatic INS-1 β-cells (2021)
  • Author(s): Nakane Tatsuto、Matsumoto Suzuka、Iida Satoshi、Ido Ayae、Fukunaga Kensaku、Murao Koji、Sugiyama Yasunori
  • Journal Title: Molecular and Cellular Endocrinology Volume: 527 Pages: 111240-111240
  • DOI: 10.1016/j.mce.2021.111240
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a D-allose-6-phosphate derivative with anti-proliferative activity against a human leukemia MOLT-4F cell line (2020)
  • Author(s): Hironobu Ishiyama, Ryo C. Yanagita, Kazune Takemoto, Katsuya Kobashi, Yasunori Sugiyama, Yasuhiro Kawanami
  • Journal Title: Carbohydrate Research Volume: 487 Pages: 107859-107859
  • DOI: 10.1016/j.carres.2019.107859
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sodium/glucose cotransporter 2 is expressed in choroid plexus epithelial cells and ependymal cells in human and mouse brains (2020)
  • Author(s): Chiba Yoichi、Sugiyama Yasunori、Nishi Nozomu、Nonaka Wakako、Murakami Ryuta、Ueno Masaki
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 40 Issue: 5 Pages: 482-491
  • DOI: 10.1111/neup.12665
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Candidate plasticity gene 16 mediates suppression of insulin gene expression in rat insulinoma INS-1 cells under glucotoxic conditions. (2019)
  • Author(s): Nakane T, Ido A, Higuchi T, Todaka H, Morisawa K, Nagamine T, Fukunaga K, Sakamoto S, Murao K, Sugiyama Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 512 Issue: 2 Pages: 189-195
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A negative feedback loop between nuclear factor 90 (NF90) and an anti-oncogenic microRNA, miR-7 (2018)
  • Author(s): Takuma Higuchi, Keiko Morisawa, Hiroshi Todaka, Sylvia Lai, Eunsup Chi, Kazutsugu Matsukawa, Yasunori Sugiyama, Shuji Sakamoto
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 503 Issue: 3 Pages: 1819-1824
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.07.119
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Facile preparation of highly active casein kinase 1 using Escherichia coli constitutively expressing lambda phosphatase (2018)
  • Author(s): Akizuki Kazutoshi、Toyama Taku、Yamashita Masashi、Sugiyama Yasunori、Ishida Atsuhiko、Kameshita Isamu、Sueyoshi Noriyuki
  • Journal Title: Analytical Biochemistry Volume: 549 Pages: 99-106
  • DOI: 10.1016/j.ab.2018.03.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expansion of protein kinase study using Multi-PK antibody (2018)
  • Author(s): 杉山 康憲、上里 裕樹、亀下 勇
  • Journal Title: Electrophoresis Letters Volume: 62 Issue: 1 Pages: 5-8
  • DOI: 10.2198/electroph.62.5
  • NAID: 130007393886
  • ISSN: 2189-2628, 2189-2636
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thyroid stimulating hormone stimulates the expression of glucose transporter 2 via its receptor in pancreatic β cell line, INS-1 cells. (2018)
  • Author(s): Lyu J, Imachi H, Yoshimoto T, Fukunaga K, Sato S, Ibata T, Kobayashi T, Dong T, Yonezaki K, Yamaji N, Kikuchi F, Iwama H, Ishikawa R, Haba R, Sugiyama Y, Zhang H, Murao K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 1986-1995
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20449-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] マイクロRNAの機能を介した骨格筋の細胞融合及び成熟化の新規制御機構 (2020)
  • Author(s): 坂本 修士、山口 輝、森澤 啓子、樋口 琢磨、Sylvia Lai、池 恩燮、藤田 浩志、杉山 康憲、松川 和嗣、津田 雅之
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] STYK1を介した腫瘍形成に伴うがん悪性化機構の解析 (2020)
  • Author(s): 山田 実里、上里 裕樹、森澤 啓子、坂本 修士、木下 英司、木下 恵美子、小池 透、亀下勇、杉山 康憲
  • Organizer: 第71回日本電気泳動学会総会
• [Presentation] 2型糖尿病の糖毒性におけるインスリン発現抑制を制御する新規シグナル経路 (2020)
  • Author(s): 杉山 康憲、中根 達人、坂本 修士、村尾 孝児
  • Organizer: 第71回日本電気泳動学会総会
  • Invited
• [Presentation] N-terminus variants of Bcnt / Cfdp1, a potential chromatin remodeler: the unique tail, followed by DEF / Y motif core that is adjacent to the CK2 phosphorylation sites (2020)
  • Author(s): 岩下 新太郎、鈴木 健裕、上里 裕樹、杉山 康憲、堂前 直、大岡 嘉治、宋 時栄、中島 健太郎
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] ヒト細胞におけるケトヘキソースの取り込みと代謝 (2020)
  • Author(s): 小原 悠里、井開 柊太、中根 達人、吉原 明秀、杉山 康憲
  • Organizer: 第61回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Presentation] CPG16によるインスリン遺伝子の発現抑制機構 (2020)
  • Author(s): 中根 達人、井戸 彩詠、村尾 孝児、杉山 康憲
  • Organizer: 第61回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Presentation] Evaluation of Anti-proliferative Activity of Rare Aldohexoses and Structure-Activity Relationship Study of D-Idose (2019)
  • Author(s): Hironobu Ishiyama, Ryo C. Yanagita, Kazune Takemoto, Yasunori Sugiyama, Masashi Sato, Yasuhiro Kawanami
  • Organizer: The 7th Symposium of International Society of Rare Sugars
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Uptake and consumption of ketohexoses in human cells (2019)
  • Author(s): Yuri Kohara, Shuta Ikai, Akihide Yoshihara, Yasunori Sugiyama
  • Organizer: The 7th Symposium of International Society of Rare Sugars
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨格筋の分化・成熟化における細胞融合促進因子の新たな発現制御機構 (2019)
  • Author(s): 坂本 修士、山口 輝、樋口 琢磨、森澤 啓子、Sylvia Lai、戸高 寛、藤田 浩志、池 恩燮、杉山 康憲、松川 和嗣、津田 雅之
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 2型糖尿病の糖毒性に関与するカルパインアイソフォームの同定 (2019)
  • Author(s): 井口 友博、村尾 孝児、亀下 勇、杉山 康憲
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] がん研究へのマルチPK抗体の利用 (2019)
  • Author(s): 杉山 康憲、上里 裕樹、亀下 勇
  • Organizer: 第69回日本電気泳動学会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 骨格筋の細胞融合及び成熟化におけるRNA結合タンパク質の役割の解明 (2019)
  • Author(s): 坂本 修士、山口 輝、森澤 啓子、樋口 琢磨、戸高 寛、Sylvia Lai、池 恩燮、藤田 浩志、杉山 康憲、松川 和嗣、津田 雅之
  • Organizer: 第5回日本筋学会学術集会
• [Presentation] 末梢組織における受容体型チロシンキナーゼの概日変動 (2019)
  • Author(s): 上里 裕樹、森澤 啓子、坂本 修士、亀下 勇、杉山 康憲
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2019年大会・第70回日本電気泳動学会総会合同大会
• [Presentation] 腫瘍微小環境に関連するチロシンキナーゼの解析 (2019)
  • Author(s): 山田 実里、上里 裕樹、森澤 啓子、坂本 修士、木下 英司、木下 恵美子、小池 透、亀下勇、杉山 康憲
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2019年大会・第70回日本電気泳動学会総会合同大会
• [Presentation] 筋分化過程の筋芽細胞融合における二本鎖RNA結合タンパク質の関与 (2019)
  • Author(s): 坂本 修士、山口 輝、樋口 琢磨、森澤 啓子、 Sylvia Lai、戸高 寛、池 恩燮、藤田 浩志、杉山 康憲、津田 雅之
  • Organizer: 第60回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Presentation] 神経関連因子Bri3は膵臓細胞におけるアポトーシスを促進する (2019)
  • Author(s): 井上 楓、中根 達人、飯田 悟史、戸高 寛、樋口 琢磨、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • Organizer: 第60回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Presentation] 糖毒性状態の膵臓b細胞においてCPG16はJDP2を介してインスリン発現を抑制する (2019)
  • Author(s): 中根 達人、井戸 彩詠、樋口 琢磨、戸髙 寛、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • Organizer: 第60回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Presentation] A negative feedback loop between Nuclear Factor 90 (NF90) and an anti-oncogenic miRNA, miR-7 (2018)
  • Author(s): 樋口 琢磨、戸高 寛、森澤 啓子、Sylvia Lai、池 恩燮、杉山 康憲、坂本修士
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] Suppression of insulin expression by CPG16-JDP2 pathway in pancreatic beta cell (2018)
  • Author(s): 中根 達人、井戸 彩詠、樋口 琢磨、戸髙 寛、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] lamdaホスファターゼ共発現系を用いた非リン酸化／高活性型カゼインキナーゼ1の簡便な調製法の開発 (2018)
  • Author(s): 秋月 一駿、遠山 拓、山下 雅史、杉山 康憲、石田 敦彦、亀下 勇、末吉 紀行
  • Organizer: 日本農芸化学会中四国支部第52回講演会
• [Presentation] 膵臓beta細胞におけるCPG16-JDP2を介した新規インスリン発現抑制機構 (2018)
  • Author(s): 中根 達人、井戸 彩詠、樋口 琢磨、戸髙 寛、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • Organizer: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Presentation] 膵臓beta細胞におけるコレステロール合成を介したインスリン発現抑制機構 (2018)
  • Author(s): 飯田 悟、藤井 修作、井戸 彩詠、戸髙 寛、樋口 琢磨、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • Organizer: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Book] これだけ！ 生化学 第2版 (2021)
  • Author(s): 有澤 琴子、馬谷 千恵、大上 雅史、小野田 淳人、香川 璃奈、杉山 康憲、石澤（高橋） 裕佳、瀧慎太郎、道喜 慎太郎、豊田 優、藤原 慶
  • Total Pages: 292
  • Publisher: 秀和システム
  • ISBN: 4798064106