細胞内カルシウムチャネルの変異を原因とする神経変性疾患の発症機序解明

• Project/Area Number: 18K06540
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 46030:Function of nervous system-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安東 英明 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (50373262)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: カルシウム / 脊髄小脳失調症 / IP3受容体 / CA8 / 遺伝性疾患 / 小胞体-ミトコンドリア接触部位 / カルシウムシグナル

Outline of Annual Research Achievements

脊髄小脳失調症29型(SCA29)は、小脳の神経細胞の変性により運動失調症状を示す遺伝性の神経疾患である。SCA29の原因遺伝子として、IP3をリガンドとする細胞内Ca2+チャネルであるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体1型(IP3R1)が同定されている。昨年度は、ゲノム編集でヒトの3種のIP3R遺伝子をすべて欠失したIP3R完全欠損細胞株を樹立し、この細胞株を用いてSCA29の点突然変異がIP3R1の機能に及ぼす影響を解明した。
今年度は、IP3R完全欠損細胞株を用いて、小胞体とミトコンドリアの相互作用の分子機構に関する共同研究を行なった。小胞体-ミトコンドリア接触部位は、小胞体とミトコンドリアの膜が接触する特殊な構造であり、ミトコンドリアのエネルギー産生に必要な小胞体からのCa2+伝搬が行われる。小胞体-ミトコンドリア接触部位が形成・維持される分子機序は不明な点が多い。トーマスジェファソン大学との共同研究により、IP3R完全欠損細胞株は、小胞体とミトコンドリアの接触が減少していることが明らかになった。IP3R完全欠損細胞株に3種のIP3Rを遺伝子導入したところ、IP3Rは小胞体-ミトコンドリア接触部位の形成・維持を亢進することが明らかとなった。3種のIP3Rの中では特にIP3R2が最も小胞体からミトコンドリアへのCa2+伝搬に重要な役割を果たした。興味深いことに、この構造維持には、IP3RのCa2+放出活性は不要であった。これらの結果より、小胞体-ミトコンドリア接触部位の形成・維持を制御するIP3Rの新たな構造的機能が明らかとなった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Thomas Jefferson University(米国)
• [Journal Article] IP3 receptor isoforms differently regulate ER-mitochondrial contacts and local calcium transfer (2019)
  • Author(s): Adam Bartok, David Weaver, Tunde Golenar, Zuzana Nichtova, Mate Katona, Szava Bansaghi, Kamil J. Alzayady, V. Kaye Thomas, Hideaki Ando, Katsuhiko Mikoshiba, Suresh K. Joseph, David I. Yule, Gyorgy Csordas, Gyorgy Hajnoczky
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 3726-3726
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11646-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aberrant IP3 receptor activities revealed by comprehensive analysis of pathological mutations causing spinocerebellar ataxia 29 (2018)
  • Author(s): Ando Hideaki、Hirose Matsumi、Mikoshiba Katsuhiko
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Issue: 48 Pages: 12259-12264
  • DOI: 10.1073/pnas.1811129115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Remodeling of Ca2+ signaling in cancer: Regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors through oncogenes and tumor suppressors. (2017)
  • Author(s): Ando H, Kawaai K, Bonneau B, Mikoshiba K.
  • Journal Title: Adv Biol Regul. Volume: pii: S2212-4926(17) Pages: 30188-4
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2017.12.001
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脊髄小脳失調症29型で同定されたIP3受容体I型の突然変異体の機能解析 (2019)
  • Author(s): 安東英明, 廣瀬松美, 御子柴克彦
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 遺伝性運動失調症の原因となるIP3受容体I型及びその制御タンパク質CA8の点突然変異体の解析 (2019)
  • Author(s): 安東英明, 廣瀬松美, 御子柴克彦
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Remarks] 運動失調症にカルシウム動態の異常が関連 －脊髄小脳失調症の発症機構解明や治療法研究に貢献－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2018/20181113_1/index.html