Research on the Development of Anticancer Agents that Target Amino Acid Transporters

• Project/Area Number: 18K06559
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Musashino University
• Principal Investigator: Anada Masahiro 武蔵野大学, 薬学部, 教授 (90344473)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片川 和明 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (90433606)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 抗がん剤リード化合物 / アミノ酸輸送体 / ブラシリカルジン / 抗がん剤リート化合物 / 脱プロパルギル化 / アミノ酸トランスポーター / プロパルギルエーテル / アミノ酸トランスホーター / ハイブリッド型天然物 / 全合成 / 類縁体合成 / 抗がん剤

Outline of Final Research Achievements

In this fiscal year, we investigated the development of gram-scale synthetic methods for analogues with simplified brasilicardin core skeleton. Wieland-Miescher ketones were converted to trans-decalin derivatives based on previous small-scale findings. This conversion could also be performed on a gram scale, and it was possible to obtain about 2.5 g of the transdecalin derivative in one conversion. The enone was converted to α-iodo-α,β-enone by introducing a double bond by Bamford-Stevens reaction, allylic oxidation and α-iodination of the conjugated enone. After introduction of the methyl group and stereoselective reduction of the unsaturated ketone, stereoselective introduction of the side chain by Johnson-Claisen rearrangement could be performed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在アミノ酸トランスポーターの阻害を作用機序とする抗がん剤としては、ベンゼン環上にかさ高い置換基を組み込んだフェニルアラニン誘導体であるJPH203が第I相臨床試験への移行が検討されているが、臨床使用には至っていない。ブラシリカルジン類はJPH203とは大きく異なる構造様式をもつアミノ酸トランスポーター阻害剤として期待できるものであり、その量的供給法の開発は社会的意義の高い研究テーマであるといえる。また、学部卒業研究生レベルの実験者でも実施することができるいくつかの合成法を組み合わせることで比較的簡便に途中の段階まで合成できる経路を開拓できたことは学術的にも意義があったものと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Direct Access to 9/6‐Fused Cycles via Sequential Hydride Shift Mediated Double C( <i>sp</i> ³ )?H Bond Functionalization (2023)
  • Author(s): Nakamura Issei、Anada Masahiro、Sueki Shunsuke、Makino Kosho、Mori Keiji
  • Journal Title: Advanced Synthesis &amp; Catalysis Volume: 365 Issue: 4 Pages: 502-507
  • DOI: 10.1002/adsc.202201354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diastereo- and Enantioselective Intramolecular 1,6-C?H Insertion Reaction of Diaryldiazomethanes Catalyzed by Chiral Dirhodium(II) Carboxylates (2021)
  • Author(s): Anada Masahiro、Hashimoto Shunichi、Ito Motoki、Kondo Yuji、Namie Ryosuke、Natori Yoshihiro、Takeda Koji、Nambu Hisanori、Yamamoto Yasunori
  • Journal Title: HETEROCYCLES Volume: 103 Issue: 2 Pages: 1078-1078
  • DOI: 10.3987/com-20-s(k)61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ruthenium-Catalyzed Dehydrogenation of Alcohols with Carbodiimide via a Hydrogen Transfer Mechanism (2020)
  • Author(s): Shunsuke Sueki, Mizuki Matsuyama, Azumi Watanabe, Arata Kanemaki, Kazuaki Katakawa, Masahiro Anada
  • Journal Title: European Journal of Organic Chemistry Volume: - Issue: 31 Pages: 4878-4885
  • DOI: 10.1002/ejoc.202000416
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chiral paddle-wheel diruthenium complexes for asymmetric catalysis (2020)
  • Author(s): Miyazawa Taku、Suzuki Takuro、Kumagai Yuhei、Takizawa Koji、Kikuchi Takashi、Kato Shunsuke、Onoda Akira、Hayashi Takashi、Kamei Yuji、Kamiyama Futa、Anada Masahiro、Kojima Masahiro、Yoshino Tatsuhiko、Matsunaga Shigeki
  • Journal Title: Nature Catalysis Volume: 3 Issue: 10 Pages: 851-858
  • DOI: 10.1038/s41929-020-00513-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Hetero-Diels-Alder Reactions Catalyzed by Chiral Dirhodium(II) Complexes (2019)
  • Author(s): 穴田仁洋, 橋本俊一
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 77 Issue: 6 Pages: 553-565
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.77.553
  • NAID: 130007662278
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Year and Date: 2019-06-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct C4-Benzylation of Indoles via Tandem Benzyl Claisen/Cope Rearrangements (2019)
  • Author(s): Takumi Abe, Yuta Kosaka, Miku Asano, Natsuki Harasawa, Akane Mishina, Misato Nagasue, Yuri Sugimoto, Kazuaki Katakawa,Shunsuke Sueki, Masahiro Anada, Koji Yamada
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 3 Pages: 826-829
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b04120
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ルテニウムヒドリド触媒およびカルボジイミドを水素受容体とするアルコールの酸化的脱水素反応 (2023)
  • Author(s): 末木 俊輔, 藤井 愛奈, 小宮 雄太朗, 越智 政希, 牧野 宏章, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] 二核ロジウム(II)錯体触媒によるエンインの環化異性化反応を鍵反応とするスルホンアミド合成法 (2023)
  • Author(s): 金城 加奈, 米内 凌, 白木 颯人, 牧野 宏章, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] 分子内C-H挿入反応を機軸とする4-アリール-β-ラクタム誘導体の立体選択的合成 (2023)
  • Author(s): 高瀬 裕野, 菊田 菜摘, 竹内 香織, 牧野 宏章, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] 1,5-ジアリール-1-ペンチン誘導体の分子内ヒドロアリール反応の開発 (2023)
  • Author(s): 牧野 宏章, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] 分子内ヒドロアリール環化反応による9-アリールベンゾシクロヘプテン誘導体の合成研 (2023)
  • Author(s): 牧野 宏章, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化薬学会第143年会
• [Presentation] ルテニウムヒドリド触媒およびカルボジイミドを用いたアルコールの酸化的脱水素反応 (2023)
  • Author(s): 末木 俊輔, 藤井 愛奈, 小宮 雄太朗, 越智 政希, 牧野 宏章, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化薬学会第143年会
• [Presentation] 有機合成化学に貢献できる触媒反応の開発を目指して (2022)
  • Author(s): 穴田 仁洋
  • Organizer: 明治薬科大学 有機元素化学特論特別講義
  • Invited
• [Presentation] ルテニウム触媒を用いた低環境負荷型官能基変換反応の開発 (2022)
  • Author(s): 末木 俊輔, 萩原 映美, 北村 優大, 渡辺 あづみ, 松山 瑞季, 穴田 仁洋
  • Organizer: 第120回有機合成シンポジウム
• [Presentation] チオシアン酸塩を硫黄源とするホスフィンスルフィドの効率的合成法 (2022)
  • Author(s): 末木 俊輔, 中村 実里，町田 直之，渡辺 あづみ，牧野 宏章，穴田 仁洋
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Rh(II)二核錯体触媒によるエンイン部位をもつスルホンアミドの環化異性化反応 (2022)
  • Author(s): 金城 加奈, 米内 凌, 白木 颯人, 牧野 宏章, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 第11回JACI/GSCシンポジウム
• [Presentation] Rh(II)カルボキシラート錯体触媒によるエンイン部位をもつスルホンアミドの環化異性化反応 (2022)
  • Author(s): 金城 加奈, 米内 凌, 白木 颯人, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] ルテニウム触媒を用いたアリルアルコール類のレドックス異性化反応 (2022)
  • Author(s): 末木 俊輔, 萩原 映美, 北村 優大, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] チオシアン酸塩を硫黄源とするホスフィンスルフィド合成法 (2022)
  • Author(s): 末木 俊輔, 中村 実里, 町田 直之, 渡辺 あづみ, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] 分子内C-H挿入反応による4-アリール-2-アゼチジノン誘導体の合成研究 (2022)
  • Author(s): 菊田 菜摘, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] チオシアン酸塩を用いたホスフィンのスルフィド化反応 (2022)
  • Author(s): 末木 俊輔, 中村 実里, 町田 直之, 渡辺 あづみ, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] Ru触媒によるアリルアルコール類のレドックス異性化反応の開発 (2022)
  • Author(s): 萩原 映美, 北村 優大, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] Rh(II)カルボキシラート錯体触媒を用いたN-シクロヘキセニル-N-プロパルギルスルホンアミドの環化異性化反応 (2022)
  • Author(s): 米内 凌, 白木 颯人, 金城 加奈, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] チオシアン酸塩を硫黄源とするホスフィンスルフィドの新規合成法開発 (2021)
  • Author(s): 末木 俊輔, 中村 実里, 町田 直之, 渡辺 あづみ, 穴田 仁洋
  • Organizer: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] Rh(II)カルボキシラート錯体触媒を用いたN-シクロヘキセニル-N-プロパルギルスルホンアミドの環化異性化反応 (2021)
  • Author(s): 白木 颯人, 吉村 優里, 遠山 美玖, 濱中 愛美, 早川 裕之, 谷部 起子, 紫藤 礼子, 熊田 明香里, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 第50回複素環化学討論会
• [Presentation] Ruthenium-Catalyzed Oxidative Dehydrogenation of Alcohols with Carbodiimide via Hydrogen Transfer Mechanism (2021)
  • Author(s): Shunsuke Sueki, Mizuki Matsuyama, Azumi Watanabe, Arata Kanemaki, Kazuaki Katakawa, Masahiro Anada
  • Organizer: 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS 2021)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] N-シクロヘキセニル-N-プロパルギルスルホンアミドの環化異性化反応 (2020)
  • Author(s): 早川 裕之, 熊田 明香里, 紫藤 礼子, 片川 和明, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] Pd複核錯体触媒と分子状O2によるケトンのα-メチレン酸化反応の開発 (2020)
  • Author(s): 末木 俊輔, 山田 古都乃, 菅野 里奈, 財津 優人, 相田 冬樹, 喜多 祐介, 清水 功雄, 片川 和明, 穴田 仁洋
  • Organizer: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] ルテニウム触媒とカルボジイミドによるアルコール類の酸化的脱水素反応の開発 (2020)
  • Author(s): 末木 俊輔, 渡辺 あづみ, 松山 瑞季, 金巻 新, 片川 和明, 穴田 仁洋
  • Organizer: 第80回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Ruthenium-Catakyzed Dehydrogenative Oxidation of Alcohols using Carbodiimides as a Hydrogen Acceptor (2019)
  • Author(s): Sueki, S., Matsuyama, M., Watanabe, A., Katakawa, K., Anada, M.
  • Organizer: 20th IUPAC Symposium on Organometallic Chemistry Directed Towards Organic Synthesis (OMCOS 20)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of Polycyclic Chromene Natural Products Based on Benzyne Cycloaddition Strategy (2019)
  • Author(s): Katakawa, K., Kainuma, M., Maeda, S., Kato, S., Fukagawa, R., Sueki, S., Anada, M., Kumamoto, T.
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (ISHC-27)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of 6-Deoxydehydrokarafungin (2019)
  • Author(s): Kumamoto, T., Kainuma, M., Takahashi, A., Matsuo, Y., Anada, M., Katakawa, K.
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (ISHC-27)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ru触媒およびカルボジイミドを用いたアルコールの水素移動型酸化 (2019)
  • Author(s): 金巻 新, 渡辺あづみ, 松山瑞季, 片川和明, 末木俊輔, 穴田仁洋
  • Organizer: 第63回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] ルテニウム触媒およびカルボジイミドを用いたアルコールの水素移動型酸化反応の開発とその反応機構解析 (2019)
  • Author(s): 末木俊輔, 渡辺あづみ, 松山瑞季, 片川和明, 穴田仁洋
  • Organizer: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Benzyl Claisen/Cope転位を経由する4-ベンジル-2-オキシインドールの合成 (2019)
  • Author(s): 山田康司, 小坂祐太, 浅野未来, 原澤夏希, 三品 茜, 永末みさと, 杉本有里, 片川和明, 末木俊輔, 穴田仁洋, 阿部 匠
  • Organizer: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] ルテニウム触媒およびカルボジイミドを用いた水素移動型アルコール酸化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 松山 瑞季, 渡辺 あづみ, 片川 和明, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本薬学会第１３９年会
• [Presentation] パラジウム複核錯体触媒と分子状酸素を用いたケトンのα-メチレン酸化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 菅野 里奈, 山田 古都乃, 財津 優人, 相田 冬樹, 清水 功雄, 片川 和明, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本薬学会第１３９年会
• [Presentation] ブッセイヒドロキノン類の合成研究 (2019)
  • Author(s): 片川 和明, 深川 瑠晟, 前田 駿, 加藤 沙紀, 長谷川 賢人, 山辺 果奈, 末木 俊輔, 穴田 仁洋, 熊本 卓哉
  • Organizer: 日本薬学会第１３９年会
• [Presentation] エンインの環化異性化反応を機軸とするcis-デカヒドロキノリンアルカロイドの合成研究 (2019)
  • Author(s): 紫藤 礼子, 熊田 明香里, 末木 俊輔, 片川 和明, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本薬学会第１３９年会
• [Presentation] 分子状酸素を用いたパラジウム複核錯体触媒によるケトンのα-メ チレン酸化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 山田 古都乃, 菅野 里奈, 財津 優人, 相田 冬樹, 清水 功雄, 片川 和明, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] ルテニウム触媒およびカルボジイミドを用いたアルコールの水素 移動型酸化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 渡辺 あづみ, 松山 瑞季, 片川 和明, 末木 俊輔, 穴田 仁洋
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] Rh(II)錯体触媒を用いた環化反応を機軸とする生物活性物質の合成研究 (2019)
  • Author(s): 穴田 仁洋
  • Organizer: 名城大学総合研究所 分子空間創製研究センター 第３回セミナー
  • Invited
• [Book] コアカリ対応 分析化学 第4版 (2022)
  • Author(s): 今井 一洋、荒川 秀俊、小林 典裕
  • Total Pages: 540
  • Publisher: 丸善出版
  • ISBN: 9784621306888
• [Book] 現場で役に立つ！ 臨床医薬品化学 (2021)
  • Author(s): 臨床医薬品化学研究会
  • Total Pages: 264
  • Publisher: 化学同人
  • ISBN: 9784759820546