Design of beta- and eta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease

• Project/Area Number: 18K06562
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Konan University
• Principal Investigator: 浜田 芳男 甲南大学, フロンティアサイエンス研究科, 特別研究員 (70424968)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / セクレターゼ阻害剤 / BACE1阻害剤 / セクレターぜ阻害剤 / アミロイドベータ / Aイーターペプチド / η-セクレターゼ / β-セクレターゼ / 有機合成 / アミロイドβ / 酵素阻害剤 / セクレターゼ

Outline of Annual Research Achievements

日本は急速に高齢化社会に移行しており、アルツハイマー病（AD）患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。AD発症の原因物質であると考えられているアミロイドβペプチド（Aβ）を標的とした治療薬の開発が国内外で進んでいる。しかしながら、臨床試験中のAβをターゲットとした治験薬は脳内のAβ濃度を下げることには成功しているが、顕著な認知機能の改善は見られない。最近、AD発症の要因として第三のセクレターゼ経路が報告されている。β-セクレターゼ阻害剤によりAβの産生が抑えられても、新たなプロセシング酵素である η（イータ）-セクレターゼが Aβ ドメインの上流を切断し、次に α-セクレターゼによりアミロイド η ペプチド （Aη）が産生される経路である。Aη は Aβ より神経毒性が強いとされており、AD治療ためには β-セクレターゼとともに η-セクレターゼも阻害する必要があると思われる。本研究課題では、治療薬としての β-セクレターゼ阻害剤を開発するとともに、η-セクレターゼ仮説に基づいた η-セクレターゼ阻害剤を設計・合成することを目的とした。市販のη-セクレターゼを用いた阻害活性評価実験でフェニルアラニンの基質遷移状態アナログであるApnsを有するFmoc-Apnsに弱いη-セクレターゼ阻害活性があるのを見出した。本研究代表者らはP1部位にApnsを有するBACE1阻害剤を開発しており、BACE1およびη-セクレターゼの認識部位が疎水性アミノ酸を認識することから、かなりの類似性が認めらる。これはBACE1およびη-セクレターゼの両方を阻害する阻害剤の開発が可能であることを意味し、重要な発見だと思われる。

Research Products

• [Journal Article] De novo design of a nanopore for single-molecule detection that incorporates a β-hairpin peptide (2021)
  • Author(s): Shimizu Keisuke、Mijiddorj Batsaikhan、Usami Masataka、Mizoguchi Ikuro、Yoshida Shuhei、Akayama Shiori、Hamada Yoshio、Ohyama Akifumi、Usui Kenji、Kawamura Izuru、Kawano Ryuji
  • Journal Title: Nature Nanotechnology Volume: - Issue: 1 Pages: 67-75
  • DOI: 10.1038/s41565-021-01008-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthesis of peptide-immobilized magnetic beads, and peptide reactivity assay for assessing skin sensitization utilizing chromophore (2020)
  • Author(s): Hiroshi Miyazaki, Hikaru Takaishi, Hidefumi Ikeda, Hideto Ariumi, Yoshio Hamada, Kunihiko Yamashita, Kenji Usui
  • Journal Title: Processes Volume: 8 Issue: 10 Pages: 1-10
  • DOI: 10.3390/pr8101257
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mass spectrometry-based solid phase peptide reaction assay for detecting allergenicity using an immobilized peptide-conjugating photo-cleavable linker (2020)
  • Author(s): Hiroshi Miyazaki,Yasutaka Samejima, Kazuya Iwata,Yuuki Minamino, Shinya Hikida,Hideto Ariumi, Hidefumi Ikeda, Yoshio Hamada, Kunihiko Yamashita, Kenji Usui
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 21 Pages: 1-10
  • DOI: 10.3390/ijms21218332
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of a chromophore-solid phase peptide reaction assay (C-SPRA) for assessing skin sensitization in vitro (2020)
  • Author(s): Miyazaki Hiroshi、Hamada Yoshio、Takaishi Hikaru、Minamino Yuuki、Ikeda Hidefumi、Mekata Hideaki、Takaishi Masayuki、Yamashita Kunihiko、Usui Kenji
  • Journal Title: The Analyst Volume: 145 Issue: 9 Pages: 3211-3216
  • DOI: 10.1039/c9an02514f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peptides for Silica Precipitation: Amino Acid Sequences for Directing Mineralization (2018)
  • Author(s): Makoto Ozaki, Shungo Sakashita, Yoshio Hamada, Kenji Usui
  • Journal Title: Protein & Peptide Letters Volume: 25 Issue: 1 Pages: 15-24
  • DOI: 10.2174/0929866525666171214111007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Editorial: Organic-Inorganic Hybrid Materials and Their Applications (2018)
  • Author(s): Kin-ya Tomizaki, Yoshio Hamada, Kenji Usui
  • Journal Title: Protein & Peptide Letters Volume: 25 Issue: 1 Pages: 2-3
  • DOI: 10.2174/092986652501180418150844
• [Presentation] HIV-1プロテアーゼ阻害剤の水溶性プロドラッグ (2020)
  • Author(s): 浜田 芳男、臼井 健二
  • Organizer: 日本薬学会 第１４０年会
• [Presentation] A Series of Quinine Prodrugs as Anti-malaria Treatment. (2019)
  • Author(s): Yoshio Hamada, Kenji Usui
  • Organizer: 第56回日本ペプチド討論会
• [Presentation] Novel Quinine Prodrugs as Anti-malaria Drug Candidates. (2019)
  • Author(s): Yoshio Hamada, Kenji Usui
  • Organizer: 26th American Peptide Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マラリア治療薬としての新規なキニーネプロドラッ グ (2018)
  • Author(s): 浜田芳男
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Novel HIV-1 protease inhibitor prodrugs using a degradation reaction of N-amidino-peptides (2018)
  • Author(s): Yoshio Hamada, Kenji Usui
  • Organizer: 35th European Peptide Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Water soluble prodrug of ritonavir (2018)
  • Author(s): Yoshio Hamada, Kenji Usui
  • Organizer: 10th International Peptide Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 固定化ペプチドを用いた新規感作性評価法 (2018)
  • Author(s): 浜田芳男、臼井健二
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
  • Invited
• [Book] Peptide Synthesis (2020)
  • Author(s): Yoshio Hamada, Zyta M. Ziora
  • Total Pages: 9
  • Publisher: Springer Nature
  • ISBN: 9781071602270
• [Book] Kirk‐Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (2019)
  • Author(s): Yoshio Hamada, Yoshiaki Kiso
  • Total Pages: 20
  • Publisher: John Willy & Sons, Inc.
• [Book] Peptide Synthesis (2019)
  • Author(s): Yoshio Hamada
  • Total Pages: 12
  • Publisher: Intech
• [Book] 皮膚安全性・有用性評価法 (2018)
  • Author(s): 臼井健二、宮崎洋、南野裕槻、濵田芳男、山下邦彦
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 技術情報協会
• [Book] Pyridine (2018)
  • Author(s): Yoshio Hamada
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Intech
  • ISBN: 9781789234237
• [Book] バイオ医薬品の開発と市場 2019 (2018)
  • Author(s): 浜田芳男
  • Total Pages: 14
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781313559
• [Remarks] ようこそ浜田のホームページ
  • URL: https://sites.google.com/site/pynden/
• [Remarks] 甲南大学ニュースリリース Nature Nanotechnologyに掲載されました。
  • URL: https://www.konan-u.ac.jp/news/wp/wp-content/uploads/2021/11/public-relations-department-limited/20211124pressrelease-pi.pdf
• [Remarks] 本研究代表者のホームページ
  • URL: https://sites.google.com/site/pynden/home
• [Remarks] F1000primeの推薦論文に選定されました
  • URL: https://f1000.com/prime/726181487
• [Remarks] ACS Medicinal Chemistry Lettersの表紙絵に採用される。
  • URL: https://pubs.acs.org/toc/amclct/3/3
• [Remarks] Amyloid/secretase分野において日本で第４位の専門家として評価されました。
  • URL: https://sites.google.com/site/pynden/hot-news/expertscape%E3%81%A7%E5%8F%96%E3%82%8A%E4%B8%8A%E3%81%92%E3%82%89%E3%82%8C%E3%81%BE%E3%81%97%E3%81%9F
• [Remarks] F1000primeの推薦論文に選定されました。
  • URL: https://f1000.com/prime/726181487
• [Remarks] ACS Medicinal Chemistry Lettersのハイライト記事に紹介される。
  • URL: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ml300036g
• [Remarks] 浜田芳男のホームページ
  • URL: https://sites.google.com/site/pynden/home