Involvement of S1P receptor signaling and exosome release on Parkinson's disease

• Project/Area Number: 18K06657
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Okada Taro 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80304088)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: α－シヌクレイン / スフィンゴシン１リン酸受容体 / スフィンゴシン１－リン酸 / エクソソーム / S1P / ガングリオシド / スフィンゴシン１－リン酸受容体 / パーキンソン病 / パルミトイル化 / スフィンゴシン１リン酸

Outline of Final Research Achievements

We already reported that extracellular alpha-synuclein inhibits S1P1 receptor-Gi protein coupling. We also reported S1P1 receptor activity on multivesicular endosomes (MVEs) is critical for the protein sorting into exosomes. In this study we showed the data that extracellular alpha-synuclein actually inhibits S1P1 receptor-Gi protein coupling in MVEs. Furthermore extracellular alpha-synuclein reduced the protein sorting in MVEs and ultimately CD63 level in the exosomes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

パーキンソン病の患者の神経細胞ではα－シヌクレインの蓄積が報告されている。一方で神経細胞外のα－シヌクレインについてはその意義が不明であった。本研究結果より、細胞外α－シヌクレインによりエキソソームへの積荷タンパク質ソーティングが抑制されることが初めて見出された。神経細胞内のα－シヌクレインやアミロイドタンパク質などはエキソソーム中にソーティングされ、細胞外に放出されることがクリアランスメカニズムとして機能しているという報告もあることから、今回の発見により、細胞外α－シヌクレインにより細胞内α－シヌクレインの蓄積が亢進する可能性が初めて提示された。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of Receptor-Mediated S1P Signaling in EGF-Induced Macropinocytosis in COS7 Cells (2020)
  • Author(s): Shubi Ambwene Matovelo, Lifang Zhang, Nesma Nabil Ibrahim Mohamed, Taketoshi Kajimoto, Takeshi Ijuin, Taro Okada, Shun-Ichi Nakamura
  • Journal Title: Kobe J Med Sci Volume: 66
  • NAID: 120006975791
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of atypical protein kinase C by sphingosine 1-phosphate revealed by an aPKC-specific activity reporter (2019)
  • Author(s): Kajimoto Taketoshi、Caliman Alisha D.、Tobias Irene S.、Okada Taro、Pilo Caila A.、Van An-Angela N.、Andrew McCammon J.、Nakamura Shun-ichi、Newton Alexandra C.
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 12 Issue: 562
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat6662
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Extracellular α-synuclein drives sphingosine 1-phosphate receptor subtype 1 out of lipid rafts, leading to impaired inhibitory G protein signaling. (2018)
  • Author(s): Badawy SMM, Okada T, Kajimoto T, Hirase M, Matovelo SA, Nakamura S, Yoshida D, Ijuin T, Nakamura SI.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: in press Issue: 21 Pages: 8208-8216
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.001986
  • NAID: 120006554634
  • Peer Reviewed / Open Access