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Elucidation of the molecular mechanism underlying TTR monomer unfolding and aggregate formation and its application to therapeutic approaches for FAP

Research Project

Project/Area Number 18K06659
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

Sato Takashi  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (70555755)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 森岡 弘志  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (20230097)
小橋川 敬博  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90455600)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywordsトランスサイレチン / アミロイドーシス / ジスルフィド結合
Outline of Final Research Achievements

Transthyretin (TTR), a serum protein, is responsible for senile and hereditary amyloidosis. TTR forms amyloid fibrils by dissociating the tetramer into a monomer, denaturation of the monomer, leading to aggregate formation. In this study, we aimed to clarify how the structure of the TTR monomer is denatured by genetic mutations and how the denatured monomers form cytotoxic aggregates. We found that TTR aggregates forming intermediates with disulfide bonds between molecules via free cysteine residues upon denaturation. Furthermore, our results suggest that this intermediate is cytotoxic itself. This study allowed us to propose a new mechanism of amyloid formation in TTR.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来の研究で汎用されていた酸性条件による変性とは異なり、本研究ではより生理的環境に近い中性条件におけるTTRのアミロイド形成機構を解析した。変性条件を緩和させることで不安定な中間体構造の同定につながり、細胞毒性を示す凝集体を特定できた点に本研究の学術的意義がある。細胞毒性を示す凝集体形成にはTTR分子間のジスルフィド結合が必須であることから、加齢に伴う酸化還元バランスの破綻が疾患発症に関与することを示唆された。本研究は疾患発症概念や予防薬開発において酸化還元バランスの重要性を提起する点で社会的意義がある。

Report

(4 results)
  • 2020 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (9 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] 1.2 MV/cm pulsed electric fields promote transthyretin aggregate degradation2020

    • Author(s)
      Urabe G, Sato T, Nakamura G, Kobashigawa Y, Morioka H, and Katsuki S
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10(1) Issue: 1 Pages: 12003-12003

    • DOI

      10.1038/s41598-020-68681-0

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Characterization of Non-amyloidogenic G101S Transthyretin2018

    • Author(s)
      Yuriko Wakita, Takashi Sato, Keisuke Chosa, Mary Ann Suico, Ryoko Sasaki, Shingo Kawano, Nami Hashimoto, Yuriko Teranishi, Yoshiki Imai, Hiroshi Morioka, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 41 Issue: 4 Pages: 628-636

    • DOI

      10.1248/bpb.b17-01021

    • NAID

      130006602498

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] トランスサイレチンに唯一存在するシステイン残基が構造安定性およびアミロイド形成に与える影響の解析2020

    • Author(s)
      小野祐一朗,稲田祐貴,小橋川敬博,首藤剛,甲斐広文,森岡弘志,佐藤卓史
    • Organizer
      令和2年度日本生化学会九州支部例会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Unfolding-dependent disulfide-linked dimer formation leads to the transthyretin amyloid assembly pathway toward the production of cytotoxic aggregate2020

    • Author(s)
      Yuki Inada,Takashi Sato,Kentaro Noi,Ryoko Sasaki,Yuichiro Ono,Yoshihiro Kobashigawa,Tsuyoshi Shuto,Hirofumi Kai,Hiroshi Morioka
    • Organizer
      第20回日本蛋白質科学会年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] トランスサイレチンのアミロイド形成過程の新規中間体S-S dimerの機能解析2020

    • Author(s)
      稲田祐貴,小野祐一朗,佐々木亮子,小橋川敬博,首藤 剛,甲斐広文,森岡弘志,佐藤卓史
    • Organizer
      第19回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] トランスサイレチンのアミロイド形成過程の新規中間体S-S dimerの機能解析2019

    • Author(s)
      稲田祐貴,佐藤卓史,小野祐一朗,小橋川敬博,甲斐広文,森岡弘志
    • Organizer
      第18回次世代を担う若手バイオ・フォーラム2019
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] アミロイド形成過程におけるトランスサイレチンの新規中間体構造の機能解析2019

    • Author(s)
      稲田祐貴,小野祐一朗,佐々木亮子,小橋川敬博,首藤剛,甲斐広文,森岡弘志,佐藤卓史
    • Organizer
      第36回日本薬学会九州支部大会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] トランスサイレチンのアミロイド線維形成初期過程で形成される新規中間体の同定とその機能解析2019

    • Author(s)
      稲田祐貴,小野祐一朗,小橋川敬博,首藤剛,甲斐広文,森岡弘志,佐藤卓史
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] トランスサイレチンの品質管理における小胞体分子シャペロンの基質認識機構の解明2018

    • Author(s)
      稲田祐貴,佐藤卓史,河野慎吾,小橋川敬博,甲斐広文,森岡弘志
    • Organizer
      第18回日本蛋白質科学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] トランスサイレチンの品質管理における小胞体分子シャペロンBiPの基質認識機構の解析2018

    • Author(s)
      稲田祐貴,佐藤卓史,河野慎吾,小橋川敬博,甲斐広文,森岡弘志
    • Organizer
      第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] トランスサイレチンのアミロイド形成過程における複数の単量体構造の動的平衡状態の機能解析2018

    • Author(s)
      河野慎吾,小橋川敬博,稲田祐貴,甲斐広文,森岡弘志,佐藤卓史
    • Organizer
      第35回日本薬学会九州支部大会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Remarks] http://seimeibunseki.org

    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 環状一本鎖抗体2018

    • Inventor(s)
      森岡 弘志,小橋川 敬博,佐藤 卓史,福田 夏希,山内 聡一郎
    • Industrial Property Rights Holder
      森岡 弘志,小橋川 敬博,佐藤 卓史,福田 夏希,山内 聡一郎
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2018-130203
    • Filing Date
      2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2022-01-27  

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