| Project/Area Number |
18K06677
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
Abe Mitsuhiro 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (90415068)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | スフィンゴ脂質 / 脂質ラフト / スフィンゴミエリン / フリップ / フリッパーゼ / 細胞膜 / PMP2 / PI(4,5)P2 / フリップフロップ / シャルコー・マリー・トゥース病 / PMP2/FABP8 / 超解像顕微鏡 / CRISPR/Cas9 / ノックダウン / 脂質 |
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| Outline of Final Research Achievements |
Sphingomyelin (SM) is a mammalian lipid mainly distributed in the outer leaflet of the plasma membrane (PM). We show that peripheral myelin protein 2 (PMP2) can localize at the PM and controls the transbilayer distribution of SM. Genetic screening with genome-wide small hairpin RNA libraries identifies PMP2 as a protein involved in the transbilayer movement of SM. A biochemical assay demonstrates that PMP2 is a phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PI(4,5)P2)-binding protein. PMP2 induces the tubulation of model membranes in a PI(4,5)P2-dependent manner, accompanied by the modification of the transbilayer membrane distribution of lipids. In the PM of the PMP2-overexpressing cells, inner-leaflet SM is increased whereas outer-leaflet SM is reduced. PMP2 is a causative protein of Charcot-Marie-Tooth disease (CMT). A mutation in PMP2 associated with CMT increases its affinity for PI(4,5)P2 inducing membrane tubulation and the subsequent transbilayer movement of lipids.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
グリセロ脂質に関しては，P4-ATPaseファミリーに属するflippaseによって，細胞膜における非対称性が生み出される。グリセロ脂質の非対称性は，アポトーシス，細胞膜の曲率変化，小胞輸送，細胞膜極性にとって重要な働きを担っていること報告されている。一方，SMを含めスフィンゴ脂質に関しては，非対称性を生み出す分子機構，およびその生理的意義はほとんどわかっていなかった。今回見出したPMP2によるSMのflipは，スフィンゴ脂質のflipの初めての例である。今後，SMの非対称性を変えた変異細胞を用いて，ウイルス感染や末梢神経疾患に対する薬剤の開発など，応用が期待される。
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