Diabetic neuropathy, endoplasmic reticulum stress and autophagy.

• Project/Area Number: 18K06763
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Aichi Gakuin University
• Principal Investigator: KATO Koichi 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (40319322)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 正樹 愛知医科大学, 医学部, 講師 (00717910) ; 中村 二郎 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40283444) ; 巽 康彰 愛知学院大学, 薬学部, 准教授 (40335055) ; 加藤 義郎 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (40513429) ; 加藤 文子 愛知学院大学, 薬学部, 講師 (60513934) ; 姫野 龍仁 愛知医科大学, 医学部, 講師 (60753762) ; 神谷 英紀 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (70542679)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 糖尿病性神経障害 / オートファジー / ω3多価不飽和脂肪酸 / ERストレス / 糖尿病神経障害 / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / アポトーシス / ω-3多価不飽和脂肪酸

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study is to explore the relationship among ER stress, autophagy and diabetic neuropathy and the protective effects of ω3 polyunsaturated fatty acid were also examined. Hyperglycemia and oxidative stress (tBHP) reduced Schwann cell viability, and induced ER stress and autophagy. Pretreatment with DHA and EPA induced antioxidant enzymes and suppressed tBHP-induced autophagy. ω3 polyunsaturated fatty acids may protect against diabetic neuropathy by attenuating oxidative stress-induced autophagy and cell death in Schwann cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、シュワン細胞において高血糖および酸化ストレスがERストレスおよびオートファジーを誘導して細胞障害を起こすが、これらの異常に対してω3多価不飽和脂肪酸が有用であることを明らかにした。ERストレスおよびオートファジーの糖尿病性神経障害への関与の解明は、糖尿病性神経障害の新しい病態を解明するものであり、ω3多価不飽和脂肪酸により酸化ストレス、ERストレスとオートファジーを制御することは、糖尿病神経障害の発症・進展を予防する新たな治療戦略として期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Deficiency of glucagon gene-derived peptides induces peripheral polyneuropathy in mice. (2020)
  • Author(s): Mikio Motegi, Tatsuhito Himeno, Hiromi Nakai-Shimoda, Rieko Inoue, Norio Ozeki, Keiko Naruse, Yusuke Seino, Yoshitaka Hayashi, Jiro Nakamura, Hideki Kamiya, et al.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 532 Issue: 1 Pages: 47-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.08.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Omega-3 polyunsaturated fatty acids exert anti-oxidant effects through the nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2 pathway in immortalized mouse Schwann cells. (2019)
  • Author(s): Tatsumi Y, Kato A, Sango K, Himeno T, Kondo M, Kato Y, Kamiya H, Nakamura J,Kato K.
  • Journal Title: Journal of diabetes investigation Volume: 10 Issue: 3 Pages: 602-612
  • DOI: 10.1111/jdi.12931
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recurrent short-term hypoglycemia and hyperglycemia induce apoptosis and oxidative stress via the ER stress response in immortalized adult mouse Schwann (IMS32) cells. (2019)
  • Author(s): Kato A, Tatsumi Y, Yako H, Sango K, Himeno T, Kondo M, Kato Y, Kamiya H, Nakmura J, Kato K.
  • Journal Title: Neuroscience research Volume: in press Pages: 26-32
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.11.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glucagon-like peptide-1 receptor agonist protects dorsal root ganglion neurons against oxidative insult (2019)
  • Author(s): Mohiuddin MS, Himeno T, Inoue R, Miura-Yura E, Yamada Y, Nakai-Shimoda H, Asano S, Kato M, Motegi M, Kondo M, Seino Y, Tsunekawa S, Kato Y, Suzuki A, Naruse K, Kato K, Nakamura J, Kamiya H.
  • Journal Title: Journal of Diabetes Reserch Volume: 2019 Pages: 9426014-9426014
  • DOI: 10.1155/2019/9426014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ranirestat Improved Nerve Conduction Velocities, Sensory Perception, and Intraepidermal Nerve Fiber Density in Rats with Overt Diabetic Polyneuropathy (2019)
  • Author(s): Asano Saeko、Himeno Tatsuhito、Hayami Tomohide、Motegi Mikio、Inoue Rieko、Nakai-Shimoda Hiromi、Miura-Yura Emiri、Morishita Yoshiaki、Kondo Masaki、Tsunekawa Shin、Kato Yoshiro、Kato Koichi、Naruse Keiko、Nakamura Jiro、Kamiya Hideki
  • Journal Title: Journal of Diabetes Research Volume: 2019 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1155/2019/2756020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Docosahexaenoic acid attenuates oxidative stress-induced autophagy and cell death in immortalized adult rat Schwann (IFRS1) cells (2020)
  • Author(s): Yasuaki Tatsumi, Ayako Kato, Takahiro Banno, Naoko Niimi, Kazunori Sango, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Yoshiro Kato, Hideki Kamiya, Jiro Nakamura, Koichi Kato
  • Organizer: American Diabetes Association 80th scientific sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DHAはラット不死化シュワン細胞における酸化ストレス誘導オートファジーを抑制し細胞死を改善する (2020)
  • Author(s): 巽康彰、加藤文子、坂野崇宏、新見直子、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第63回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] イメグリミンはシュワン細胞において高・低グルコースのミトコンドリア酸化ストレスの亢進を改善し細胞死を抑制する由来活性酸素に対する影響：脂肪酸酸化およびポリオール代謝の関与 (2020)
  • Author(s): 加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第63回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ラット不死化シュワン細胞におけるDHAの酸化ストレス誘導オートファジーの抑制と細胞死改善効果 (2020)
  • Author(s): 巽康彰、加藤文子、坂野崇宏、新見直子、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第35回 日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] シュワン細胞における高・低グルコースによる細胞死の増加とミトコンドリア機能障害に対するイメグリミンの効果 (2020)
  • Author(s): 加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第35回 日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] Recurrent short-term hypoglycemia and hyperglycemia enhance apoptosis and oxidative stress through polyol pathway and endoplasmic reticulum stress pathway in Schwann cells (2019)
  • Author(s): Ayako Kato, Yasuaki Tatsumi, Hideji Yako, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Yoshiro Kato, Hideki Kamiya, Kazunori Sango, Jiro Nakamura and Koichi Kato
  • Organizer: The American Diabetes Association's 79th Scientific Sessions（ADA）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HYPOGLYCEMIA AND HYPERGLYCEMIA ENHANCE OXIDATIVE STRESS THROUGH POLYOL PATHWAY IN SCHWANN CELLS: NOVEL ANTIOXIDATIVE MECHANISMS OF ALDOSE REDUCTASE INHIBITORS. (2019)
  • Author(s): Koichi Kato, Ayako Kato, Yasuaki Tatsumi, Hideji Yako, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Yoshiro Kato, Hideki Kamiya, Kazunori Sango and Jiro Nakamura
  • Organizer: 29th annual meeting of the diabetic neuropathy study group of the European Association for the Study of Diabetes(EASD)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シュワン細胞における高・低グルコースのミトコンドリア由来活性酸素に対する影響：脂肪酸酸化およびポリオール代謝の関与 (2019)
  • Author(s): 加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 短時間の低血糖および血糖変動はシュワン細胞において酸化ストレスを亢進させアポトーシスを誘導する―ポリオール代謝、小胞体ストレスおよびミトコンドリア由来酸化ストレスの関与― (2019)
  • Author(s): 加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 令和元年度糖尿病神経障害を考える会
• [Presentation] シュワン細胞における高グルコースおよび低グルコースによるミトコンドリア酸化ストレス亢進のメカ ニズム (2019)
  • Author(s): 加藤文子 巽康彰 八子英司 三五一憲 姫野龍仁 近藤正樹 加藤義郎 神谷英紀 中村二郎 加藤宏一
  • Organizer: 第34回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] Effects of blood glucose fluctuation and hypoglycemia on diabetic neuropathy. (2018)
  • Author(s): Ayako Kato, Yasuaki Tatsumi, Koichi Kato
  • Organizer: The 95th annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経芽細胞種Neuro2a細胞の高グルコース培養条件におけるオートファジー機構の解明 (2018)
  • Author(s): 巽康彰、加藤文子、杉本舜、櫻井健裕、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Epalrestatはシュワン細胞において抗酸化酵素Ho-1を誘導し高・低グルコースによるアポトーシスおよび酸化ストレス亢進を改善する (2018)
  • Author(s): 加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] RECURRENT HYPOGLYCEMIA AND GLUCOSE FLUCTUATION INDECE APOPTOSIS AND ENHANCE OXIDATIVE STRESS THROUGH ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS IN SCHWANN CELLS. (2018)
  • Author(s): Koichi Kato, Ayako Kato, Yasuaki Tatsumi, Hideji Yako, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Yoshiro Kato, Hideki Kamiya, Kazunori Sango and Jiro Nakamura
  • Organizer: 28th annual meeting of the diabetic neuropathy study group of the European Association for the Study of Diabetes(EASD)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シュワン細胞における血糖変動の酸化ストレスに対する影響とアルドース還元酵素阻害薬の抗酸化酵素機構についての検討 (2018)
  • Author(s): 加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第32回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] Pathogenesis of diabetic neuropathy from the point of view of Schwann cell abnormalities. (2018)
  • Author(s): Koichi Kato
  • Organizer: 2018 International Congress of Diabetes and Metabolism
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 愛知学院大学 薬学部 医療薬学科 薬物治療学講座ホームページ
  • URL: http://www.phar.agu.ac.jp/lab/medicine/index.html