Estimation of in vivo enzyme inhibition parameters for modelling analyses of drug interactions.

• Project/Area Number: 18K06799
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Musashino University
• Principal Investigator: Ito Kiyomi 武蔵野大学, 薬学部, 教授 (60232435)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 工藤 敏之 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (10584815)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 薬物相互作用 / 生理学的薬物速度論モデル

Outline of Final Research Achievements

In the quantitative prediction of drug-drug interactions by model analysis, it is essential to set up appropriate models and parameters. Prediction accuracy is known to be low if the enzyme inhibition parameters obtained from in vitro studies are used for reversible inhibition of the typical drug-metabolizing enzyme cytochrome P450. The present study indicated that the prediction using in vitro inhibition parameters also results in underestimation for glucuronosyltransferase-mediated interactions and time-dependent enzyme inhibition. The method for scaling up in vitro metabolic inhibition parameters to in vivo should be further investigated.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

薬物相互作用による薬物動態の変動は、薬効や副作用の変動につながることから、相互作用の定量的な予測を目的としたモデル解析の活用頻度が高まっている。本研究では、臨床事例の多い薬物代謝酵素の阻害に基づく相互作用を対象とし、モデル解析による予測のための適切なパラメータ設定について新たな知見を得ることができた。本研究の成果は、医薬品開発の効率化および臨床での医薬品適正使用に資することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Classification of drugs for evaluating drug interaction in drug development and clinical management (2021)
  • Author(s): Maeda Kazuya、Hisaka Akihiro、Ito Kiyomi、Ohno Yoshiyuki、Ishiguro Akihiro、Sato Reiko、Nagai Naomi
  • Journal Title: Drug Metabolism and Pharmacokinetics Volume: 41 Pages: 100414-100414
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100414
  • NAID: 210000178147
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pharmacokinetics and safety of rilpivirine in healthy Japanese subjects and exploration of ethnic sensitivity of rilpivirine pharmacokinetics with physiologically based pharmacokinetic model approach (2021)
  • Author(s): Ohta Kentaro、Matsushima Nobuko、Tanii Hiromi、Crauwels Herta、Kudo Toshiyuki、Ito Kiyomi
  • Journal Title: Drug Metabolism and Pharmacokinetics Volume: 41 Pages: 100422-100422
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100422
  • NAID: 210000185810
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In vitro - in vivo extrapolation of metabolic clearance using human liver microsomes: factors showing variability and their normalization (2020)
  • Author(s): Morita Keiichi、Kato Motohiro、Kudo Toshiyuki、Ito Kiyomi
  • Journal Title: Xenobiotica Volume: 50 Issue: 9 Pages: 1064-1075
  • DOI: 10.1080/00498254.2020.1738592
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] おさらい薬物相互作用 (2020)
  • Author(s): 伊藤清美
  • Journal Title: 調剤と情報 Volume: 26 Pages: 1578-1583
• [Journal Article] Effects of proton pump inhibitors, esomeprazole and vonoprazan, on the disposition of proguanil, a CYP2C19 substrate, in healthy volunteers (2019)
  • Author(s): Funakoshi Ryohkan、Tomoda Yukana、Kudo Toshiyuki、Furihata Kenichi、Kusuhara Hiroyuki、Ito Kiyomi
  • Journal Title: British Journal of Clinical Pharmacology Volume: － Issue: 7 Pages: 1454-1463
  • DOI: 10.1111/bcp.13914
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Strategies to improve the prediction accuracy of hepatic intrinsic clearance of three antidiabetic drugs: Application of the extended clearance concept and consideration of the effect of albumin on CYP2C metabolism and OATP1B-mediated hepatic uptake (2018)
  • Author(s): Fujino Ryo、Hashizume Kenta、Aoyama Shinsuke、Maeda Kazuya、Ito Kiyomi、Toshimoto Kota、Lee Wooin、Ninomiya Shin-ichi、Sugiyama Yuichi
  • Journal Title: European Journal of Pharmaceutical Sciences Volume: 125 Pages: 181-192
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2018.09.021
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 弱いCYP3A4阻害薬を複数併用した際の基質薬血中濃度変化の予測 (2023)
  • Author(s): 工藤敏之、岡 夕真、山岸喜彰、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 代謝阻害に基づく薬物相互作用の程度に及ぼす投与条件の影響の生理学的薬物速度論モデル解析；CR-IR法の拡張へ向けて (2022)
  • Author(s): 小林萌南、大久保健二郎、加藤基浩、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬剤学会第37年会
• [Presentation] フルニトラゼパム代謝におけるCYP3A4の寄与率の推定 (2022)
  • Author(s): 行田美咲、石田瑞樹、森山玲希、合田ひとみ、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2022／第30回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 生理学的薬物速度論解析におけるバイオアベイラビリティ情報の必要性:メトプロロールとキニジンの相互作用解析 (2022)
  • Author(s): 菅原千晶、石本麻帆、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] クラリスロマイシンの非線形動態の生理学的薬物速度論モデル解析 (2021)
  • Author(s): 河本琉那、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本医療薬学会第4回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] フルニトラゼパム体内動態の生理学的薬物速度論モデル解析 (2021)
  • Author(s): 工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 第11 回レギュラトリーサイエンス学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] 生理学的薬物速度論モデル解析およびCR-IR法による薬物相互作用予測の比較 (2021)
  • Author(s): 小林萌南、大久保健二郎、加藤基浩、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 高齢者における薬物動態の生理学的薬物速度論モデル解析 (2021)
  • Author(s): 工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 第42回日本臨床薬理学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 生理学的薬物速度論モデル解析による薬物相互作用予測における被相互作用薬のバイオアベイラビリティの影響 (2021)
  • Author(s): 石本麻帆、弓削田祥子、大久保健二郎、河本琉那、加藤基浩、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 薬物相互作用マネジメントのための生理学的薬物速度論モデル解析の活用 (2020)
  • Author(s): 工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬剤学会第35年会
  • Invited
• [Presentation] プログアニルの代謝に及ぼすボノプラザンおよびボノプラザン代謝物の影響 (2020)
  • Author(s): 竹石明日香、辻澤歩未、中内佳奈、合田ひとみ、大竹千夏、牧野宏章、高橋秀依、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬剤学会第35年会
• [Presentation] フルニトラゼパムとエリスロマイシンとの薬物相互作用の生理学的薬物速度論モデル解析 (2020)
  • Author(s): 弓削田祥子、大久保健二郎、河本琉那、石本麻帆、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬剤学会第35年会
• [Presentation] 医薬品開発支援および適正使用推進を目指した生理学的薬物速度論モデル解析の活用 (2020)
  • Author(s): 伊藤清美
  • Organizer: 第64回日本薬学会関東支部大会
  • Invited
• [Presentation] ボノプラザン併用による血中プログアニル濃度上昇のPBPKモデル解析 (2020)
  • Author(s): 石本麻帆、大久保健二郎、中内佳奈、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」の公表 (2020)
  • Author(s): 伊藤清美
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会
  • Invited
• [Presentation] プログアニルの代謝に及ぼすエソメプラゾールの影響 (2019)
  • Author(s): 齋藤 萌、中内佳奈、合田ひとみ、竹石明日香、舟越亮寛、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬剤学会第34年会
• [Presentation] The move from static to dynamic prediction of drug-drug interactions (2019)
  • Author(s): Ito Kiyomi
  • Organizer: Festschrift, Emeritus Prof. Brian Houston
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The Japanese DDI Guideline and application of PBPK modeling in DDI evaluation (2019)
  • Author(s): Ito Kiyomi
  • Organizer: DDI 2019 － 10th International Workshop on Regulatory Requirements and Current Scientific Aspects on the Preclinical and Clinical Investigation of Drug-Drug Interactions
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ボノプラザンとプログアニルの相互作用メカニズムの検討 (2019)
  • Author(s): 中内佳奈、田中亜希実、合田ひとみ、舟越亮寛、牧野宏章、高橋秀依、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本医療薬学会第3回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] CYP3A4およびCYP2C19の発現に及ぼすvonoprazanとそのN-脱メチル体の影響 (2019)
  • Author(s): 中村京香、金井佑起、舟越亮寛、牧野宏章、高橋秀依、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本医療薬学会第3回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] Esomeprazoleおよびvonoprazan併用による血中proguanil濃度上昇の生理学的薬物速度論モデル解析 (2019)
  • Author(s): 大久保健二郎、石本麻帆、中内佳奈、田中亜希実、合田ひとみ、舟越亮寛、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」の作成 (2019)
  • Author(s): 伊藤清美
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会
  • Invited
• [Presentation] Physiologically based pharmacokinetic model analysis of proguanil concentration increase by esomeprazole/vonoprazan (2019)
  • Author(s): Okubo Kenjiro、Ishimoto Maho、Yamagishi Yoshiaki、Kudo Toshiyuki、Ito Kiyomi
  • Organizer: 日本薬物動態学会第34回年会
• [Presentation] The effects of esomeprazole and vonoprazan on the formation of cycloguanil from proguanil (2019)
  • Author(s): Tsujisawa Ayumi、Nakauchi Kana、Tanaka Akimi、Saito Moe、Goda Hitomi、Yamagishi Yoshiaki、Kudo Toshiyuki、Ito Kiyomi
  • Organizer: 日本薬物動態学会第34回年会
• [Presentation] 薬物相互作用ガイドラインの改訂と相互作用の定量的評価 (2019)
  • Author(s): 伊藤清美
  • Organizer: 第40回日本臨床薬理学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] CYP3A4活性に及ぼすvonoprazanおよびそのN-脱メチル体の影響 (2019)
  • Author(s): 田中亜希実、中林 勇、中内佳奈、合田ひとみ、舟越亮寛、牧野宏章、高橋秀依、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] CYP2C19の活性に及ぼすesomeprazoleとvonoprazanの影響 (2018)
  • Author(s): 中林 勇、吉原早映、中内佳奈、合田ひとみ、舟越亮寛、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 第39回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] Vonoprazanおよびesomeprazoleとproguanilとの臨床相互作用試験 (2018)
  • Author(s): 舟越亮寛、友田有加菜、工藤敏之、牧野宏章、高橋秀依、楠原洋之、降旗謙一、伊藤清美
  • Organizer: 第39回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] 薬物相互作用の定量的評価～改訂ガイドラインを踏まえて～ (2018)
  • Author(s): 伊藤清美
  • Organizer: 第22回薬物動態談話会セミナー
  • Invited
• [Presentation] Effects of esomeprazole and vonoprazan on the disposition of proguanil. (2018)
  • Author(s): Ryohkan Funakoshi, Yukana Tomoda, Toshiyuki Kudo, Yoshiaki Yamagishi, Kosho Makino, Hideyo Takahashi, Kenichi Furihata, Hiroyuki Kusuhara, Kiyomi Ito
  • Organizer: 78th FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] プログアニルの代謝に及ぼすエソメプラゾールおよびボノプラザンの影響 (2018)
  • Author(s): 中内佳奈、中林 勇、合田ひとみ、舟越亮寛、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
  • Organizer: 第28回日本医療薬学会年会
• [Book] 医療現場のための薬物相互作用リテラシー (2019)
  • Author(s): 大野能之、樋坂章博 編；前田和哉、大谷寿一、小川竜一、工藤敏之、伊藤清美 他著
  • Total Pages: 271
  • Publisher: 南山堂
  • ISBN: 9784525776015