Developmental etiology of craniofacial abnormalities in Nager syndrome

• Project/Area Number: 18K06821
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48010:Anatomy-related
• Research Institution: Juntendo University (2021-2022); Tokyo Medical and Dental University (2018-2020)
• Principal Investigator: Takechi Masaski 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10455355)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 要 匡 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ゲノム医療研究部, 部長 (40264288) ; 井関 祥子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80251544)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: Nager症候群 / スプライシング / スプライソソーム / Sf3b4 / Sf3b1 / Pladienolide-B / Pladienolide B / スプライソソーム症 / スプライシング因子 / 疾患モデルマウス / 先天性疾患 / 頭蓋顎顔面 / 神経堤細胞

Outline of Final Research Achievements

Sf3b4 knockout mice were generated using the CRISPR-Cas9 system. Homozygous mice were embryonic lethal, whereas heterozygous mice were born and reproduced as well as wild-type mice. The embryonic development of the heterozygous mice revealed that Sf3b4 is involved in the anteroposterior morphological patterning of the　axial skeleton and in the morphogenesis of the forebrain. We also artificially induced loss of function of Sf3b4's coactivator, Sf3b1, using specific inhibitors and inferred a role for these splicing factors in craniofacial morphogenesis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

頭蓋顎顔面の先天的形態異常は心疾患に次いで高頻度で認められるが、その原因については不明な点が多い。Nager症候群は近年新たに報告された先天性疾患であり、原因遺伝子であるSf3b4の分子機能は不明であった。本研究では疾患モデルマウスを作出、解析することでSf3b4の機能の一端を明らかにし、原著論文として報告することができた。これらの結果は、Nager症候群の治療法や予防法の確立に大きく貢献するものである。

Research Products

• [Journal Article] Dlx5-augmentation in neural crest cells reveals early development and differentiation potential of mouse apical head mesenchyme (2021)
  • Author(s): Vu Tri H.、Takechi Masaki、Shimizu Miki、Kitazawa Taro、Higashiyama Hiroki、Iwase Akiyasu、Kurihara Hiroki、Iseki Sachiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 2092-2092
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81434-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cell lineage‐ and expression‐based inference of the roles of forkhead box transcription factor Foxc2 in craniofacial development (2021)
  • Author(s): Takenoshita Manami、Takechi Masaki、Vu Hoang Tri、Furutera Toshiko、Akagawa Chisaki、Namangkalakul Worachat、Aoto Kazushi、Kume Tsutomu、Miyashin Michiyo、Iwamoto Tsutomu、Iseki Sachiko
  • Journal Title: Developmental Dynamics Volume: - Issue: 8 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1002/dvdy.324
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Heterozygous mutation of the splicing factor Sf3b4 affects development of the axial skeleton and forebrain in mouse (2020)
  • Author(s): Yamada Takahiko、Takechi Masaki、Yokoyama Norisuke、Hiraoka Yuichi、Ishikubo Harumi、Usami Takako、Furutera Toshiko、Taga Yuki、Hirate Yoshikazu、Kanai‐Azuma Masami、Yoda Tetsuya、Ogawa‐Goto Kiyoko、Iseki Sachiko
  • Journal Title: Developmental Dynamics Volume: 249 Issue: 5 Pages: 622-635
  • DOI: 10.1002/dvdy.148
  • Peer Reviewed
• [Presentation] uCTを活用した疾患モデルマウスの頭部形態の解析例 (2020)
  • Author(s): 武智正樹, 山田隆彦, 星野裕紀子, 竹内理華, 井関祥子
  • Organizer: . 日本先天異常学会第60回学術集会（シンポジウム講演：Web開催）
• [Presentation] Nager症候群の発生学的成因の解明に向けて (2018)
  • Author(s): 山田隆彦, 横山紀典, 平岡優一, 石久保春美, 宇佐美貴子, 多賀祐喜, 柳久美子, 後藤希代子, 要匡, 武智正樹, 井関祥子
  • Organizer: 日本先天異常学会
• [Presentation] 山田隆彦, 横山紀典, 平岡優一, 石久保春美, 宇佐美貴子, 多賀祐喜, 柳久美子, 後藤希代子, 要匡, 武智正樹, 井関祥子 (2018)
  • Author(s): 疾患モデルマウス作出によるNager症候群の原因遺伝子SF3B4の機能解析
  • Organizer: 日本分子生物学会