髄鞘形成と維持におけるリソソーム膜タンパク質LAMTOR1の役割

Research Project

Project/Area Number	18K06843
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 48010:Anatomy-related
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	砂堀毅彦順天堂大学, 医学部, 助教 (00407115)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2020-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords	中枢神経系 / 髄鞘形成 / オリゴデンドロサイト / 細胞分化 / Lamtor / mTORC1 / Myrf / MRI / LAMTOR / mTOR / LAMTOR1 / 髄鞘
Outline of Annual Research Achievements	オリゴデンドロサイトは、中枢神経系において跳躍伝導に寄与する髄鞘を形成する。申請者は、mTORC1、MEK/ERKシグナル系路の活性化に必須なリソソーム膜結合タンパク質であるLamtor1の中枢神経系特異的遺伝子欠損マウス（Lamtor1 F/F; Nestin-Cre）を作製した。結果、新生仔は体重が対称群より有意に軽く、生後（P）15日で振戦、転倒を繰り返し致死となることを見出した。Lamtor1 F/F; Nestin-Creマウスでは、成熟オリゴデンドロサイトのマーカータンパク質の発現が全脳にわたって消失しており、透過型電子顕微鏡をもちいた形態学的解析により、脳梁、小脳及び脊髄における軸索の髄鞘化も全く認められなかった。以上の結果は、Lamtor1がオリゴデンドロサイトの分化、及び髄鞘化に重要な働きがあることを示唆するものである。発生時におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPCs）の誕生から移動は正常であったが、P8からP14にかけての増殖は対称群と比較してLamtor1 F/F; Nestin-Creマウスにおいて有意に抑制されていることが明らかとなった。その際、MEK/ERKではなくmTORC1シグナル系路が関与していること、細胞死は無関係であることも併せてわかった。さらに、OPCsの増殖抑制はmTORC1シグナル系路の不活性化によるG1期の延長に起因しており、そのためオリゴデンドロサイトの分化に必須の転写因子Myrfの発現が抑制されていることも見出した。以上の結果は、Lamtor1がmTORC1シグナル系路を介してOPCsの細胞周期を制御し、中枢神経系の髄鞘形成を担うオリゴデンドロサイトの分化に必須の転写因子Myrfの発現調節に関与していることを示唆した。一方でMRIをもちいて、切片を作製することなく非侵襲的に髄鞘形成の3D画像を取得することにも成功した。