Elucidation of the mechanism by which paxillin controls vascular abnormal contraction

• Project/Area Number: 18K06875
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48020:Physiology-related
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: Zhang Ying 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10711260)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岸 博子 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40359899) ; 森田 知佳 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70763796) ; 小林 誠 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80225515)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 血管異常収縮 / paxillin / 血管攣縮 / 血管病 / 血管平滑筋収縮 / paxillin KO mouse / paxillin ノックアウトマウス

Outline of Final Research Achievements

The abnormal contraction of vascular smooth muscle (VSM) is a major cause of cardiovascular and cerebrovascular spasm. We previously demonstrated that sphingosylphosphorylcholine (SPC) induces this abnormal contraction via the SPC/Fyn/Rho-kinase pathway. However, the detailed mechanisms involved in abnormal contraction of VSM are incompletely elucidated. Here, we identified paxillin as a novel signalling molecule acting downstream of active Fyn and examined its role in the SPC-induced abnormal contraction of VSM by using of paxillin knockdown vascular smooth muscle cells and paxillin knockout mice. Our result showed that paxillin deletion inhibited the SPC-induced abnormal contraction of VSM.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

Paxillinと血管攣縮との関連およびメカニズムが明らかに解明して、「細胞接着斑は血管攣縮に関与する」という新説を提唱する事となり、学術的な新発見となった。更に、今なお増加している血管攣縮による狭心症、心筋梗塞、脳血管障害などの重篤な疾病の治療法開発において、paxillinが新規分子創薬標的として、新しい治療法の開発、創薬候補探索などに応用されることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Eicosapentaenoic acid ameliorates pulmonary hypertension via inhibition of tyrosine kinase Fyn (2020)
  • Author(s): Kurahara Lin Hai、Hiraishi Keizo、Yamamura Aya、Zhang Ying、Abe Kohtaro、Yahiro Eiji、Aoki Mikiko、Koga Kaori、Yokomise Hiroyasu、Go Tetsuhiko、Ishikawa Kaori、Bo Zhang、Kishi Hiroko、Kobayashi Sei、Aoki-Shoi Narumi、Toru Satoh、Inoue Ryuji、Hirano Katsuya
  • Journal Title: Journal of Molecular and Cellular Cardiology Volume: 148 Pages: 50
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2020.08.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Add-on therapy with traditional Chinese medicine: An efficacious approach for lipid metabolism disorders (2018)
  • Author(s): Ying Zhang, Hiroko Kishi, Sei Kobayashi
  • Journal Title: Pharmacological Research Volume: 134 Pages: 200-211
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2018.06.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 血管攣縮の分子機構の解明とその分子標的治療法の開発 (2018)
  • Author(s): 張 影、小林 誠
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: １ Pages: 71-77
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Paxillin is a novel signaling molecule which regulates abnormal vascular contraction mediated by an SPC/Fyn/Rho-kinase pathway (2021)
  • Author(s): Ying Zhang, Tomoka Morita, Bochao Lyu, Dan Cui, Hiroko Kishi, Min Zhang, Qian Lu, Nan Li, Eiji Ikeda, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会合同大会
• [Presentation] The role of calpain activation and vimentin cleavage in Ca2+-sensitization of vascular smooth muscle contraction (2021)
  • Author(s): Hiroko Kishi, Qian Lu, Tomoka Morita, Ying Zhang, Bochao Lyu, Min Zhang, Nan Li, Minhui Xu, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会合同大会
• [Presentation] Madagascine induces vasodilatation via AMPK-mediated eNOS activation and ROCK inhibition (2021)
  • Author(s): Bochao Lyu, Dapeng Chen, Yuan Lin, Ying Zhang, Tomoka Morita, Hiroko Kishi, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会合同大会
• [Presentation] Compound B from traditional Chinese medicine inhibits the Rho-kinase (ROK)-mediated Ca2+-sensitization of vascular smooth muscle contraction induced by a spasmogen, sphingosylphosphorylcholine (SPC) (2021)
  • Author(s): Minhui Xu, Min Zhang, Bochao Lyu, Qian Lu, Nan Li, Ying Zhang, Tomoka Morita, Hiroko Kishi, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会合同大会
• [Presentation] Sphingosylphosphorylcholine induced contraction in basilar arteries of Fyn knockout mice (2021)
  • Author(s): Tomoka Morita, Ying Zhang, Hiroko Kishi, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会合同大会
• [Presentation] Molecular mechanism of component T inhibiting abnormal vascular contraction and migration of MDA-MB-231 cancer cells (2021)
  • Author(s): Nan Li, Min Zhang, Bochao Lyu, Ying Zhang, Hiroko Kishi, Tomoka Morita, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会合同大会
• [Presentation] The inhibitory effect and mechanism exploration of compound H on sphingosylphosphorylcholine (SPC)-induced contraction in vascular smooth muscle (2021)
  • Author(s): Qian Lu, Bochao Lyu, Ying Zhang, Tomoka Morita, Hiroko Kishi, Min Zhang, Nan Li, Minhui Xu, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会合同大会
• [Presentation] スフィンゴシルホスホリルコリン（SPC）による血管平滑筋のCa2+感受性収縮におけるパキシリンの役割 (2020)
  • Author(s): 張影、呂博超、森田知佳、崔丹、岸博子、張敏、路倩、李楠、池田栄二、小林誠
  • Organizer: 第６２回日本平滑筋学会総会
• [Presentation] SPC/Fyn/ROK系による血管平滑筋収縮のCa2+-sensitizationにおけるカルパインの活性化とビメンチン断片化の役割の解明 (2020)
  • Author(s): 岸博子、路倩、森田知佳、張影、呂博超、張敏、李楠、徐敏慧、小林誠
  • Organizer: 第６２回日本平滑筋学会総会
• [Presentation] Madagascine induces vasodilatation via activation of AMPK (2020)
  • Author(s): Bochao Lyu, Dapeng Chen, Yuan Lin, Ying Zhang, Hiroko Kishi, Tomoka Morita, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第６２回日本平滑筋学会総会
• [Presentation] Compound H inhibits sphingosylphosphorylcholine（SPC）-induced contraction via suppressing Fyn/Rho-kinase pathway in vascular smooth muscle (2020)
  • Author(s): Qian Lu, Bochao Lyu, Ying Zhang, Hiroko Kishi, Tomoka Morita, Min Zhang, Nan Li, Minhui Xu, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第６２回日本平滑筋学会総会
• [Presentation] The inhibitory mechanism of T on MDA-MB-231 breast cancer cell migration and the SPC-induced abnormal contraction leading to vasospasm (2020)
  • Author(s): Nan Li, Min Zhang, Bochao Lyu, Ying Zhang, Hiroko Kishi, Tomoka Morita, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第６２回日本平滑筋学会総会
• [Presentation] Role of paxillin in sphingosylphosphorylcholine (SPC)-induced Ca2+-sensitization contraction of vascular smooth muscle (2020)
  • Author(s): Ying Zhang, Bochao Lyu, Tomoka Morita, Dan Cui, Hiroko Kishi, Min Zhang, Qian Lu, Nan Li, Eiji Ikeda, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第97回日本生理学会 3月17日～19日 誌上開催
• [Presentation] The role of calpain activation and vimentin cleavage in the signal transduction of abnormal vascular smooth muscle contraction mediated by SPC/Fyn/ROK pathway (2020)
  • Author(s): Hiroko Kishi, Qian Lu, Tomoka Morita, Ying Zhang, Bochao Lyu, Min Zhang, Nan Li, Minhui Xu, Sei Kobayashi
  • Organizer: 第97回日本生理学会 3月17日～19日 誌上開催
• [Presentation] Novel signaling molecules which can regulate both Ca2+-sensitization of vascular contraction and cancer cell migration (2020)
  • Author(s): Sei Kobayashi, Bochao Lyu, Min Zhang, Ying Zhang, Hiroko Kishi, Tomoka Morita
  • Organizer: 第97回日本生理学会 3月17日～19日 誌上開催
• [Presentation] 血管平滑筋異常収縮における新規分子パキシリンの関与について (2019)
  • Author(s): 張 影、呂 博超、森田 知佳、崔 丹、岸 博子、張 敏、路 倩、李 楠、池田 栄二、小林 誠
  • Organizer: 2019年11月23～24日、第71回日本生理学会中国四国地方会、山口大学小串キャンパス（医学部）総合研究棟Ａ（医修館）
• [Presentation] 食用成分から、血管攣縮を抑制する水溶性物質を発見する。 (2019)
  • Author(s): 豊川 絢子、呂 博超、張 敏、張 影、小林 誠
  • Organizer: 2019年11月23～24日、第71回日本生理学会中国四国地方会、山口大学小串キャンパス（医学部）総合研究棟Ａ（医修館）
• [Presentation] 肺動脈性肺高血圧症に対するエイコサペンタエン酸の改善効果 (2019)
  • Author(s): 倉原 琳、平石 敬三、張 影、山村彩、岸 博子、小林 誠、井上 隆司、平野 勝也
  • Organizer: 2019年11月23～24日、第71回日本生理学会中国四国地方会、山口大学小串キャンパス（医学部）総合研究棟Ａ（医修館）
• [Presentation] パキシリンは血管攣縮を制御する新規シグナル分子である (2019)
  • Author(s): 張 影、呂 博超、森田 知佳、崔 丹、岸 博子、張 敏、路 倩、李 楠、池田 栄二、小林 誠
  • Organizer: 2019年8月1～3日、第61回日本平滑筋学会総会、名古屋大学 野依記念学術交流館
• [Presentation] 血管平滑筋収縮のCa2+-sensitizationおよびCa2+依存性収縮におけるカルパインの関与 (2019)
  • Author(s): 岸 博子、路 倩、森田 知佳、張 影、呂 博超、張 敏、李 楠、小林 誠
  • Organizer: 2019年8月1 ～3日、第61回日本平滑筋学会総会、名古屋大学 野依記念学術交流館
• [Presentation] Direct Fyn-paxillin binding controls migration of coronary artery smooth muscle cells. (2019)
  • Author(s): Ying Zhang, Min Zhang, Bochao Lyu, Hiroko Kishi, Tomoka Morita, Qian Lu, Nan Li, Sei Kobayashi
  • Organizer: 2019年3月28 - 30日、第9回FAOPS大会 神戸コンベンションセンター
• [Presentation] The involvement of calpain in abnormal vascular smooth muscle contraction induced by SPC and U46619 (2019)
  • Author(s): Hiroko Kishi, Qian Lu, Tomoka Morita, Ying Zhang, Bochao Lyu, Min Zhang, Nan Li, Sei Kobayashi
  • Organizer: 2019年3月28 - 30日、第9回FAOPS大会 神戸コンベンションセンター
• [Presentation] ドコサペンタエン酸 (DPA)は、n-3とn-6の両系統とも同じ力価で、Rhoキナーゼの細胞内移動と活性化を抑制する事によって血管異常収縮を抑制する (2018)
  • Author(s): 張 影、張 敏、呂 博超、岸 博子、森田 知佳、路 倩、小林 誠
  • Organizer: 2018年8月16 - 18日、第60回日本平滑筋学会総会、東京慈恵会医科大学 １号館講堂 (東京)
• [Presentation] 活性型FynチロシンキナーゼのパキシリンN末端への直接結合は血管平滑筋細胞のストレスファイバー形成と細胞遊走を制御する (2018)
  • Author(s): 張 影、岸 博子、呂 博超、張 敏、森田 知佳、路 倩、小林 誠
  • Organizer: 2018年8月16 - 18日、第60回日本平滑筋学会総会、東京慈恵会医科大学 １号館講堂 (東京)
• [Presentation] SPC/Fyn/ROK系による血管平滑筋収縮のCa2+-sensitizationにおける、カルパインの役割 (2018)
  • Author(s): 岸 博子、張 影、森田 知佳、呂 博超、張 敏、路 倩、小林 誠
  • Organizer: 2018年8月16 - 18日、第60回日本平滑筋学会総会、東京慈恵会医科大学 １号館講堂 (東京)
• [Presentation] Compound A suppresses the Fyn/Rho-kinase mediated Ca2+-sensitization of vascular smooth muscle contraction (2018)
  • Author(s): Bochao Lyu, Min Zhang, Ying Zhang, Hiroko Kishi, Tomoka Morita, Sei Kobayashi
  • Organizer: 2018年8月16 - 18日、第60回日本平滑筋学会総会、東京慈恵会医科大学 １号館講堂 (東京)
• [Presentation] The novel compound from soybean strongly and selectively inhibits the Rho-kinase-mediated Ca2+-sensitization of vascular smooth muscle contraction. (2018)
  • Author(s): Min Zhang, Ying Zhang, Bochao Lyu, Ryodai Takagaki, Hiroko Kishi, Katsuko Kajiya, Tomoka Morita, Sei Kobayashi
  • Organizer: 2018年8月16 - 18日、第60回日本平滑筋学会総会、東京慈恵会医科大学 １号館講堂 (東京)
• [Presentation] 血管攣縮と癌細胞遊走の両方を阻止できる新規の水溶性食品成分の発見 (2018)
  • Author(s): 浅田 充夫、呂 博超、張 敏、張 影、岸 博子、森田 知佳、小林 誠
  • Organizer: 2018年8月16 - 18日、第60回日本平滑筋学会総会、東京慈恵会医科大学 １号館講堂 (東京)
• [Presentation] エイコサペンタエン酸（EPA）による肺動脈高血圧病態の改善効果 (2018)
  • Author(s): 倉原 琳、平石 敬三、張 影、山村 彩、岸 博子、小林 誠、井上 隆司
  • Organizer: 2018年8月16 - 18日、第60回日本平滑筋学会総会、東京慈恵会医科大学 １号館講堂 (東京)
• [Presentation] Discovery of novel compound from soybean which selectively inhibits the normal vascular contraction leading to vasospasm (2018)
  • Author(s): Min Zhang, Ying Zhang, Bochao Lyu, Ryodai Takagaki, Hiroko Kishi, Katsuko Kajiya, Tomoka Morita, Sei Kobayashi
  • Organizer: 2018年10月27 - 28日、第70回日本生理学会中国四国地方会、愛媛大学医学部 創立40周年記念講堂 (松山)