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Mechanism of dying cell removal by inflammatory microglia

Research Project

Project/Area Number 18K06891
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48030:Pharmacology-related
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

Hide Izumi  広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20253073)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 酒井 規雄  広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70263407)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywordsミクログリア / 炎症 / 貪食 / P2Y2受容体 / AXL受容体 / ATP / スラミン / ニューロン
Outline of Final Research Achievements

In most brain diseases, microglia become inflammatory and their excessive phagocytosis could induce unnecessary death of viable neurons. Live imaging demonstrated that LPS-stimulated microglia actively removed dying cells and neurons. A non-selective P2 receptor antagonist, suramin, and a selective P2Y2 receptor antagonist, AR-C118925, suppressed dying cell removal by LPS-stimulated microglia more potently than that by unstimulated microglia. LPS stimulation induced trafficking of P2Y2 receptor to the plasma membrane and upregulation of P2Y2 receptor mRNA expression in microglia. LPS stimulation decreased MER and increased AXL expressions, indicating that microglia preferentially utilize AXL under inflammatory condition. AR-C118925 suppressed LPS-stimulated Axl upregulation possibly via inhibiting PYK2. Together, P2Y2 receptor may play an important role in dying cell removal at least through mediating upregulation of AXL phagocytic receptor via PYK2 in inflammatory microglia.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

超高齢化に伴い急増が懸念されるアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、脳梗塞、自閉症や統合失調症に至るほとんどすべての精神神経疾患においてミクログリアの関与が示唆されている。炎症により過剰に活性化されたミクログリアは生理的な貪食とは異なる貪食能を獲得し、病態形成に関与すると考えられる。本研究成果は、これまで不明であった炎症性貪食能獲得のメカニズムを明らかにするものであり、炎症制御機構の理解において大きな学術的意義を持つ。また、今回明らかにしたP2Y2受容体はアルツハイマー病や自閉症など炎症や貪食が関わる神経疾患の新たな治療標的となる可能性があり今後の展開が期待される。

Report

(4 results)
  • 2020 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report
  • Research Products

    (53 results)

All 2021 2020 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 10 results) Presentation (38 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Lithuanian University of Health Sciences(リトアニア)

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      Shigeru Tanaka, Yuhki Yanase, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Izumi Hide, Norio Sakai
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      第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, facilitated the membrane2018

    • Author(s)
      Norio Sakai, Masaya Asano, Chika Yokota, Naoto Usuki, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka
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      第61回日本神経化学会大会
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  • [Presentation] Neuroscience 20182018

    • Author(s)
      Shigeru Tanaka, Naoto Shimada, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Izumi Hide, Norio Sakai
    • Organizer
      Neuroscience 2018
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, facilitated the membrane trafficking and uptake activity of serotonin transporter and its mutant through thesigma-1 receptor-independent mechanism2018

    • Author(s)
      Masaya Asano, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka, Norio Sakai
    • Organizer
      Neuroscience 2018
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウス腹腔マクロファージにおけるサイトカイン産生に及ぼすポリリン酸の影響2018

    • Author(s)
      原田佳奈 安部奈央 中嶋康陽 楠本 萌 中富一彰 平山実穂 岡本桃子 木村美月 秀 和泉 田中 茂 酒井規雄 石原熊寿
    • Organizer
      第134回日本薬理学会近畿部会
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  • [Remarks] 広島大学大学院医系科学研究科神経薬理学研究室

    • URL

      https://yakuri.hiroshima-u.ac.jp/

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      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 広島大学大学院医系科学研究科神経薬理学研究室

    • URL

      http://home.hiroshima-u.ac.jp/yakuri/

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-01-27  

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