Molecular mechanisms and pharmacological application of autophagy regulation by tyrosine kinase inhibitors

• Project/Area Number: 18K06901
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: Hiramoto Masaki 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70297828)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: オートファジー / チロシンキナーゼ阻害薬 / リソソーム

Outline of Final Research Achievements

Cyclin G-associated kinase (GAK), one of the molecular targets for gefitinib, has been shown to be involved in the regulation of autophagic flux. Since GAK knockout delays the fusion between autophagosomes and lysosomes and lysosomal reformation, gefitinib has autophagy-inhibiting activity mediated by GAK inhibition in addition to autophagy-inducing activity mediated by inhibition of the EGFR-mTOR pathway. In addition, using nanobeads technology, multiple new molecular target candidates for various TKIs such as gefitinib were identified, which may lead to the discovery of new autophagy regulators.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

GAKについては、孤発性パーキンソン病リスク遺伝子としての報告、複数のがん細胞における発現亢進の報告があるが、GAKとオートファジーとの関わりは、これまで不明であった。本研究では、GAKが新たなオートファジー制御因子として機能することが明らかとなり、オートファジー制御の統合的理解の深化に繋がる成果と考えられる。また、オートファジーとの強い関連が想定される、パーキンソン病を初めとした難治性の神経変性疾患や、各種がんに対する新たな治療・創薬標的としての可能性を提示する成果としても重要である。

Research Products

• [Journal Article] Macrolide antibiotics enhance the antitumor effect of lansoprazole resulting in lysosomal membrane permeabilization?associated cell death (2020)
  • Author(s): Takeda Atsuo、Takano Naoharu、Kokuba Hiroko、Hino Hirotsugu、Moriya Shota、Abe Akihisa、Hiramoto Masaki、Tsukahara Kiyoaki、Miyazawa Keisuke
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 57 Issue: 6 Pages: 1280-1292
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.5138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sequestosome 1 (p62) accumulation in breast cancer cells suppresses progesterone receptor expression via argonaute 2 (2020)
  • Author(s): Yokota Ayuka、Hiramoto Masaki、Hino Hirotsugu、Tokuhisa Mayumi、Miyazaki Masaya、Kazama Hiromi、Takano Naoharu、Miyazawa Keisuke
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 531 Issue: 2 Pages: 256-263
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.058
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] UGGT1 retains proinsulin in the endoplasmic reticulum in an arginine dependent manner (2020)
  • Author(s): Cho Jaeyong、Hiramoto Masaki、Masaike Yuka、Sakamoto Satoshi、Imai Yoichi、Imai Yumi、Handa Hiroshi、Imai Takeshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 527 Issue: 3 Pages: 668-675
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.04.158
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cell characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes (2020)
  • Author(s): Hino Hirotsugu, Iriyama Noriyoshi, Kokuba Hiroko, Kazama Hiromi, Moriya Shota, Takano Naoharu, Hiramoto Masaki, Aizawa Shin, Miyazawa Keisuke
  • Journal Title: Cancer Science Volume: － Issue: 6 Pages: 2132-2145
  • DOI: 10.1111/cas.14419
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of autophagy inducibility in various tyrosine kinase inhibitors and their enhanced cytotoxicity via inhibition of autophagy in cancer cells in combined treatment with azithromycin (2020)
  • Author(s): Tanaka Hideki、Hino Hirotsugu、Moriya Shota、Kazama Hiromi、Miyazaki Masaya、Takano Naoharu、Hiramoto Masaki、Tsukahara Kiyoaki、Miyazawa Keisuke
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 22 Pages: 100750-100750
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100750
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of taste receptor-related G-protein α-gustducin in pancreatic β-cells. (2020)
  • Author(s): Udagawa H, Hiramoto M, Kawaguchi M, Uebanso T, Ohara-Imaizumi M, Nammo T, Nishimura W, Yasuda K.
  • Journal Title: J Diabetes Investig. Volume: In press. Issue: 4 Pages: 814-822
  • DOI: 10.1111/jdi.13214
  • NAID: 120006980550
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fingolimod/FTY720 sensitizes EGFR wild-type non-small cell lung cancer cells to lapatinib or sorafenib and induces cell cycle arrest. (2019)
  • Author(s): Ohta K, Ohkuma T, Lorenzo AD, Yokota A, Hino H, Kazama H, Moriya S, Takano N, Hiramoto M, Miyazawa K.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: - Pages: 231-242
  • DOI: 10.3892/or.2019.7140
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Estrogen induces estrogen receptor α expression and hepatocyte proliferation in late pregnancy (2019)
  • Author(s): Tsugawa Yoji, Hiramoto Masaki, Imai Takeshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 511 Issue: 3 Pages: 592-596
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.119
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide profiling of histone H3K27 acetylation featured fatty acid signalling in pancreatic beta cells in diet-induced obesity in mice. (2018)
  • Author(s): Nammo T, Udagawa H, Funahashi N, Kawaguchi M, Uebanso T, Hiramoto M, Nishimura W, Yasuda K.
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 61 Issue: 12 Pages: 2608-2620
  • DOI: 10.1007/s00125-018-4735-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Designing an effective drug combination for ER stress loading in cancer therapy using a real-time monitoring system (2018)
  • Author(s): Kazama H, Hiramoto M, Miyahara K, Takano N, Miyazawa K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: - Issue: 1 Pages: 286-292
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CDK4/6 inhibitor abemaciclib induces non-apoptotic cell-death with cytoplasmic vacuolar formation by acidification and swelling of lysosomes. (2020)
  • Author(s): Hino H, Iriyama N, Kokuba H, Kazama H, Moriya S, Takano N, Hiramoto M, Aizawa S, Miyazawa K.
  • Organizer: 第14回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Azithromycin as an autophagy inhibitor and its potential application in cancer therapy. (2020)
  • Author(s): Takano N, Hiramoto M, Hino H, Miyazawa K.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術集会
• [Presentation] CDK4/6 inhibitor abemaciclib induces atypical cell-death with vacuolar formation by impairing lysosomal functions. (2020)
  • Author(s): Hino H, Kazama H, Moriya S, Takano N, Hiramoto M, Miyazawa K.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術集会
• [Presentation] SQSTM1/p62はArgonaute 2を介したプロゲステロン受容体の発現を抑制する. (2020)
  • Author(s): 横田歩香, 平本正樹, 日野浩嗣, 徳久真弓, 宮﨑誠也, 風間宏美, 高野直治, 宮澤啓介.
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] クラスリン脱被覆タンパク質GAKによるオートファジー・リソソーム系の制御. (2020)
  • Author(s): 宮﨑誠也, 平本正樹, 日野浩嗣, 徳久真弓, 風間宏美, 高野直治, 宮澤啓介.
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 細胞骨格タンパク質を介したアジスロマイシンによるオートファジー阻害機構の解析. (2020)
  • Author(s): 高野直治, 山田裕美子, 徳久真弓, 日野浩嗣, 國場寛子, 平本正樹, 宮澤啓介.
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] CDK4/6阻害薬abemaciclibはリソソームの酸性化、膨化により空胞形成を起こし、新規形式の細胞死を誘導する. (2020)
  • Author(s): 日野浩嗣, 入山規良, 國場寛子, 風間宏美, 森谷昇太, 高野直治, 平本正樹, 相澤信, 宮澤啓介.
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 内臓脂肪組織優位に発現する転写因子Gata5による酸化ストレス防御機構. (2020)
  • Author(s): 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 南茂隆生, 平本正樹, 西村渉, 今泉美佳, 植木浩二郎,安田和基.
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Gata5はグルタチオン-S-トランスフェラーゼの発現を増強させ内臓脂肪の酸化ストレスを調節する. (2019)
  • Author(s): 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 南茂隆生, 平本正樹, 西村渉, 植木浩二郎,安田和基.
  • Organizer: 第40回日本肥満学会
• [Presentation] Actin cytoskeleton reorganization mediated by a cellular target of gefitinib. (2019)
  • Author(s): Hiramoto M, Takano N, Kazama H, Hino H, Miyazawa K.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] Mitochondrial damage induces BRCA1 degradation in breast cancer cells. (2019)
  • Author(s): Takano N, Miyahara K, Kazama H, Hino H, Hiramoto M, Kuroda M, Ishikawa T, Miyazawa K.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] Lysosome-targeted atypical cell-death with vacuolar formation by CDK4/6 inhibitor abemaciclib. (2019)
  • Author(s): Hino H, Kazama H, Moriya S, Takano N, Hiramoto M, Miyazawa K.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 乳がん細胞におけるミトコンドリアダメージによって誘導されるBRCA1の新規分解機構. (2019)
  • Author(s): 高野直治, 宮原か奈, 山田裕美子, 風間宏美, 徳久真弓, 日野浩嗣, 藤田浩司, Barroga E, 平本正樹, 半田宏, 黒田雅彦, 石川孝, 宮澤啓介.
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] CDK4/6阻害薬abemaciclibによるリソソーム由来の空胞形成を伴った新規細胞死誘導. (2019)
  • Author(s): 日野浩嗣, 入山規良, 國場寛子, 風間宏美, 森谷昇太, 高野直治, 平本正樹, 宮澤啓介.
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 内臓脂肪組織の酸化ストレス防御機構に対する転写因子Gata5の機能解析. (2019)
  • Author(s): 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 南茂隆生, 平本正樹, 西村渉, 松本健治, 関洋介, 笠間和典,安田和基.
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 自然発症糖尿病モデルマウスにおいて環境因子が膵島エピゲノムに及ぼす影響の網羅的検討. (2019)
  • Author(s): 南茂隆生, 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 川口美穂, 上番増喬, 平本正樹, 西村渉, 安田和基.
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Identification of intracellular target of azithromycin as an autophagy inhibitor (2018)
  • Author(s): Takano N, Hiramoto M, Miyazawa K.
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術集会
• [Presentation] Lysosome-targeted cytocidal effect of CDK4/6 inhibitor abemaciclib (2018)
  • Author(s): Hino H, Kazama H, Moriya S, Takano N, Hiramoto M, Miyazawa K.
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術集会
• [Presentation] チロシンキナーゼ阻害薬ゲフィチニブによるオートファジー調節作用に関わる分子標的探索 (2018)
  • Author(s): 平本正樹、日野浩嗣、徳久真弓、風間宏美、高野直治、宮澤啓介
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] CDK4/6阻害薬abemaciclibはリソソーム由来の空胞形成を伴った細胞死を誘導する (2018)
  • Author(s): 日野浩嗣, 入山規良, 國場寛子, 風間宏美, 森谷昇太, 高野直治, 平本正樹, 宮澤啓介
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] インスリン分泌抑制因子Necab1のGRを介した発現調節機構 (2018)
  • Author(s): 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 西村渉, 平本正樹, 南茂隆生, 安田和基
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 高脂肪食にて活性増加する膵島cis調節領域の網羅的検討から見出された結合因子Nuclear respiratory factor 1 (Nrf1)の機能的検討 (2018)
  • Author(s): 南茂隆生, 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 川口美穂, 上番増喬, 平本正樹, 西村渉, 安田和基
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Remarks] 東京医科大学 分子標的探索センター
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/target/
• [Remarks]
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/target/