肺胞上皮分化を制御する新たな上皮間葉相互作用の分子基盤の解明

• Project/Area Number: 18K06930
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 麓 勝己 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40467783)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: Mark1 / 肺胞 / 数理モデル / 肺胞上皮細胞 / 形態形成 / 線維芽細胞 / 肺再生

Outline of Annual Research Achievements

肺発生の後期では、II型肺胞上皮、およびI型肺胞上皮細胞の2種類の肺細胞が肺遠位saccule構造を形成する。私は線維芽細胞に発現するMAP-microbutule affinity regulating kinase 1（Mark1）が肺遠位saccule構造形成にどのように必要とされるのかについて検討した。 ゲノム編集によってMark1ノックアウト(KO)マウス作製し、表現型を解析したところ、肺遠位saccule構造形成およびI型肺胞上皮の扁平化は著しく損なわれた。さらに胎児肺上皮細胞を用いた肺胞オルガノイド培養法を構築し、線維芽細胞と共培養すると肺細胞に分化し、拡張した内腔を有するオルガノイド を形成することを見出した。しかし、Mark1 KO線維芽細胞の存在下ではI型肺胞上皮の扁平化が損なわれ、オルガノイドのサイズは減少した。 Mark1 KO線維芽細胞において、繊毛形成およびヘッジホッグ経路は抑制され、コラーゲンの発現が低下した。Mark1 KO線維芽細胞と共培養したオルガノイドにおいて、コラーゲンの添加はI型肺胞上皮の扁平化を誘導し、オルガノイドのサイズの減少もレスキューした。肺胞オルガノイド を模した数理モデルにおいて、I型肺胞上皮の扁平化はsaccule構造形成に必要であることを見出した。これらの結果は、Mark1によって活性化した線維芽細胞はI型肺胞上皮の扁平化を誘導し、肺遠位saccule構造形成を調節することを示唆している。

Research Products

• [Journal Article] CKAP4, a DKK1 Receptor, Is a Biomarker in Exosomes Derived from Pancreatic Cancer and a Molecular Target for Therapy (2019)
  • Author(s): Kimura Hirokazu、Yamamoto Hideki、Harada Takeshi、Fumoto Katsumi、Osugi Yoshihito、Sada Ryota、Maehara Natsumi、Hikita Hayato、Mori Soichiro、Eguchi Hidetoshi、Ikawa Masahito、Takehara Tetsuo、Kikuchi Akira
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 25 Issue: 6 Pages: 1936-1947
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-2124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p63-dependent Dickkopf3 expression promotes esophageal cancer cell proliferation via CKAP4 (2018)
  • Author(s): Kajiwara, C., Fumoto, K., Kimura, H., Nojima, S., Asano, K., Odagiri, K., Yamasaki, M., Hikita, H., Takehara, T., Doki, Y., Morii, E., Kikuchi, A.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 78(21) Issue: 21 Pages: 6107-6120
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1749
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肺の形態形成I：細胞形状制御による組織変形の分子機構 (2019)
  • Author(s): 麓 勝己
  • Organizer: 反応拡散系と実験の融合
• [Presentation] DKK-CKAP4シグナル軸によるがん細胞増殖制御 (2019)
  • Author(s): 麓 勝己
  • Organizer: Wnt研究会
• [Presentation] 三次元培養系でアプローチする胎生期肺の形態形成 (2019)
  • Author(s): 麓 勝己
  • Organizer: 若手研究者が拓く最先端医科学研究
  • Invited
• [Presentation] Fetal lung morphogenesis and differentiation by Wnt signaling and target genes (2018)
  • Author(s): 麓 勝己
  • Organizer: Pasterkamplab Symposium
  • Invited
• [Presentation] 微小管制御因子Mark1による肺胞上皮分化制御機構 (2018)
  • Author(s): 麓 勝己
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会