メチローム解析を起点とした癌代謝の制御機構の解明

• Project/Area Number: 18K07206
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 佐藤 清敏 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任講師 (50401386)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 大腸がん / DNAメチル化 / メチローム / メタボローム

Outline of Annual Research Achievements

多細胞生物において、遺伝子発現はDNAのメチル化によって制御されている。DNAメチル化酵素DNMT3AおよびDNMT3Bは新規のメチル化を引き起こし、DNMT1はDNA複製の際にメチル化を維持することが知られている。また、ヒト細胞は癌化により様々な代謝の変化を引き起こすことが知られている。しかし、 DNMTファミリーによる癌の代謝の制御機構は未解明のままである。研究代表者らは、大腸癌の初期のステージから、DNA脱メチル化酵素を阻害する代謝物質2-HGとメチル基供与体SAM(S-アデノシルメチオニン)が蓄積し、DNAメチル化酵素DNMT1とDNMT3Bの発現が増加し、様々な遺伝子のDNAメチル化が変化していることを見出している。本研究では、DNAメチル化の異常がどのように癌特有の代謝を引き起こしているのかを明らかにすることを目的とした。まず、ヒト大腸癌細胞HCT116、DNMT1欠失HCT116、DNMT3B欠失HCT116、DNMT1/3B欠失HCT116を用いてメタボローム解析を行なったところ、DNMT1/3B欠失細胞においてポリアミン類が減少していることが明らかとなった。この結果と一致して、マイクロアレイ解析ではDNMT1/3B欠失HCT116においてポリアミン合成酵素の発現が減少していた。一方、大腸癌組織では、ポリアミン合成酵素群の発現が増加し、ポリアミン類が蓄積していた。以上の結果より、大腸癌ではDNAのメチル化の変化を介してポリアミン合成酵素群の発現が増加し、ポリアミン類が蓄積していることが示唆された。今後、ポリアミン合成経路が大腸癌の診断と治療の標的となり得ると期待される。

Research Products

• [Journal Article] Reprogramming of glutamine metabolism via glutamine synthetase silencing induces cisplatin resistance in A2780 ovarian cancer cells (2021)
  • Author(s): Guo Jing、Satoh Kiyotoshi、Tabata Sho、Mori Masaru、Tomita Masaru、Soga Tomoyoshi
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 21 Issue: 1 Pages: 174-174
  • DOI: 10.1186/s12885-021-07879-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Trigonelline attenuates lipopolysaccharide-induced nitric oxide production and downregulates inflammation associated gene expressions (2020)
  • Author(s): Aizawa Y, Suzuki T, Saito A, Satoh K, Ogura T, Wakayama M, Soga T, Tsujii Y, Homma K, Inoue H
  • Journal Title: Food Preservation Science Volume: 46 Pages: 275-280
  • NAID: 40022454361
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Reprogramming of glutamine metabolism via glutamine synthetase silencing induces cisplatin resistance in ovarian cancer (2020)
  • Author(s): Guo J, Satoh K, Tabata S, Mori M, Masaru M, Soga T
  • Organizer: 16th Annual conference of the Metabolomics Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MYCによる大腸がんの代謝リプログラミング (2019)
  • Author(s): 佐藤 清敏、曽我朋義
  • Organizer: 第69回電気泳動学会シンポジウム
• [Presentation] メタボローム解析を用いた過食性肥満モデルZucker-Fattyラットに対する新規栄養強化米摂取の影響 (2019)
  • Author(s): 相澤 有美、曽我 朋義、佐藤 清敏、齋藤 彰宏、大島 宏行、井上 博文、辻井 良政、井上 順、鈴木 司、本間 和宏
  • Organizer: 第58回日本食生活学会
• [Presentation] 術前化学放射線療法による膵癌代謝の変化 (2019)
  • Author(s): 和田 侑希子、岡野 圭一、安藤 恭久、須藤 広誠、大島 稔、隈元 謙介、佐藤 清敏、曽我 朋義、鈴木 康之
  • Organizer: 第7回がんと代謝研究会
• [Presentation] MYCによる大腸がんの代謝リプログラミング (2018)
  • Author(s): 佐藤清敏
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Book] 医学のあゆみ 270(5) (2019)
  • Author(s): 佐藤 清敏
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] 実験医学2018年3月号 (2018)
  • Author(s): 佐藤清敏
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 羊土社