テロメアを介した遺伝子発現制御機構と腫瘍組織形態への影響の解明

• Project/Area Number: 18K07252
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 岡本 啓治 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 研究員 (30533682)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: テロメア / 自然免疫 / IFN応答遺伝子 / 腫瘍形成 / インターフェロン応答

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまで、人工的にテロメア伸長させたがん細胞をヌードマウスの皮下に移植したゼノグラフト腫瘍で、インターフェロン（IFN）応答遺伝子群の発現上昇の抑制及び、腫瘍形態の分化傾向を見出してきた。本研究では、腫瘍形成時に活性化するシグナル経路と、テロメア伸長による制御の分子機構を解明し、がん細胞がテロメアを短く維持する新たな病理学的意義を明らかにすることを目的とする。
まず腫瘍形成時におけるIFN経路活性化機構について検証を行ったところ、親株由来のゼノグラフト腫瘍でSTAT1のリン酸化が亢進し、テロメア伸長株由来の腫瘍ではそれが抑制されていた。STAT1変異体発現がん細胞を腫瘍環境を模倣した3D培養法で培養・解析し、IFN応答遺伝子の発現上昇に必須なSTAT1リン酸化部位を同定した。また、3D培養時にはRIG-I によりSTAT1のリン酸化が亢進することを見出したことから、テロメア伸長によりRIG-I-STAT1経路が抑制されている可能性が示唆された。
次に、テロメアによって制御されるRIG-I-STAT1経路の活性化と腫瘍形態との因果関係を検証した。CRISPR-Cas9法により樹立したSTAT1欠損がん細胞株を用いてゼノグラフト腫瘍を形成させたところ、分化の形態を示す腺管様構造の形成の促進、未分化マーカーN-Cadherinの低下を示した。さらにテロメア伸長がん細胞株にSTAT1標的因子の一つISG15を過剰発現させると、テロメア伸長株由来腫瘍で見られる腺管様構造が減少する傾向を示した。また、テロメア伸長株由来ゼノグラフト腫瘍では、親株由来腫瘍に比べてISG15の機能の一つであるISG化レベルが低下していた。
以上の結果より、がん細胞はテロメア長を短く維持することでRIG-I-STAT1-ISG15経路の活性化を促進し、それが腫瘍の未分化状態の維持に寄与する可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] From the wings to the center stage of chromosomes. (2019)
  • Author(s): Okamoto K, Seimiya H.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 294 Issue: 47 Pages: 17723-17724
  • DOI: 10.1074/jbc.h119.011587
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Revisiting Telomere Shortening in Cancer. (2019)
  • Author(s): Keiji Okamoto and Hiroyuki Seimiya
  • Journal Title: Cells Volume: 8 Issue: 2 Pages: 107-107
  • DOI: 10.3390/cells8020107
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MERIT40-dependent recruitment of tankyrase to damaged DNA and its implication for cell sensitivity to DNA-damaging anticancer drugs. (2018)
  • Author(s): Keiji Okamoto, Tomokazu Ohishi, Mika Kuroiwa, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume and Hiroyuki Seimiya
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Issue: 88 Pages: 35844-35855
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26312
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] テロメア長による遺伝子発現制御と腫瘍形態への影響 (2019)
  • Author(s): 岡本啓治、藤原理恵、右田敏郎、清宮啓之
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会集会
• [Presentation] テロメア長により発現変動する遺伝子群が腫瘍形態に及ぼす影響 (2019)
  • Author(s): 岡本啓治、藤原理恵、吉田喜香、右田敏郎、清宮啓之
  • Organizer: 関東ホルモンとがん研究会