Elucidation of the mechanism of cellular senescence via senescence-associated lncRNA and p53 transcription complex

• Project/Area Number: 18K07439
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Hashimoto Naoko 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (10724875)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299) ; 高野 博之 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (60334190)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 細胞老化 / ncRNA / エピゲノム / 動脈硬化 / IncRNA / lncRNA

Outline of Final Research Achievements

As the population ages, the prevalence of age-related diseases such as cancer, diabetes and atherosclerosis has increased over years. The contribution of epigenetic regulation to the age-associated pathophysiology has been gradually unraveled. In the present study, using next generation sequencing (NGS)-based RNA-seq and ChIP-seq, we identified several candidate sequences of long non-coding RNAs (lncRNAs) upregulated specifically in senescent cells and performed functional analysis. As tumor suppressor p53 also plays a key role in maintaining pluripotency, we focused on the tumor suppressor p53 and p53-responsive lncRNAs upregulated specifically in human embryonic stem (ES) cells. We found that one of the p53-responsive lncRNAs contributes to the maintenance of pluripotency in ES cells. These results indicate the multifaceted functions of p53 and lncRNAs.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

高齢化に伴い、がん、糖尿病や高血圧、動脈硬化症などの加齢疾患の発症が増加している。長鎖非コードRNA（lncRNA）は、エピゲノム制御を介して発生やがんなど様々な生命現象に重要であることがわかってきた。本研究によって、細胞老化に伴い複数の長鎖非コードRNAがp53依存的に発現誘導されることを解明し、老化の病態制御に影響する可能性が示唆された。今後、加齢疾患の予防や治療、健康長寿へ向けたバイオマーカーや創薬の開発に発展することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] TAS4464, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, activates both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways via c-Myc-mediated regulation in acute myeloid leukemia. (2021)
  • Author(s): Ochiiwa H, Ailiken G, Yokoyama M, Yamagata K, Nagano H, Yoshimura C, Muraoka H, Ishida K, Haruma T, Nakayama A, Hashimoto N, Murata K, Nishimura M, Kawashima, Y, Ohara O, Okubo S, Tanaka T
  • Journal Title: Oncogene Volume: 40 Issue: 7 Pages: 1217-1230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01586-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up (2021)
  • Author(s): Hanna Deguchi-Horiuchi, Hisashi Koide, Ikki Sakuma, Yue Gao, Seiichiro Higuchi, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kentaro Horiguchi, Yasuo Iwadate, Naoko Inoshita, Koutaro Yokote, Tomoaki Tanaka
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Issue: 3 Pages: 269-279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • NAID: 130008006379
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2019)
  • Author(s): Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 105 Issue: 2 Pages: 399-406
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The role of tumor suppressor p53 in metabolism and energy regulation, and its implication in cancer and lifestyle-related diseases (2019)
  • Author(s): Hashimoto N, Nagano H, Tanaka, T.
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 66 Issue: 6 Pages: 485-496
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0565
  • NAID: 130007668504
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldosterone reduction rate after saline infusion test may be a novel prediction in patients with primary aldosteronism. (2019)
  • Author(s): 27.Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Hashimoto N, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Ban T, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno T, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 19 Issue: 3 Pages: 319-327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Role of Tumor Suppressor p53 in Metabolism and Energy Regulation, and Its Implication in Cancer and Lifestyle-related Diseases (2019)
  • Author(s): Hashimoto N, Nagano H, Tanaka,
  • Journal Title: Endocrine Journal, Volume: -
  • NAID: 130007668504
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] p53-inducible DPYSL4 associates with mitochondrial supercomplexes and regulates energy metabolism in adipocytes and cancer cells. (2018)
  • Author(s): Nagano H, Hashimoto N, Nakayama A, Suzuki S, Miyabayashi Y, Yamato A, Higuchi S, Fujimoto M, Sakuma I, Beppu M, Yokoyama M, Suzuki Y, Sugano S, Ikeda K, Tatsuno I, Manabe I, Yokote K, Inoue S, Tanaka T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 115 Issue: 33 Pages: 8370-8375
  • DOI: 10.1073/pnas.1804243115
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glucagonoma with necrolytic migratory erythema: metabolic profile and detection of biallelic inactivation of DAXX gene. (2018)
  • Author(s): ①Tamura A, Ogasawara T, Fujii Y, Kaneko H, Nakayama A, Higuchi S, Hashimoto N, Miyabayashi Y, Fujimoto M, Komai E, Kono T, Sakuma I, Nagano H, Suzuki S, Koide H, Yokote K, Iseki K, Oguma R, Matsue H, Nojima H, Sugiura K, Yoshitomi H, Ohtsuka M, Rahmutulla B, Kaneda A, Inoshita N, Ogawa S, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 23 Issue: 7 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1210/jc.2017-02646
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Mechanism of Mutant p53 Using Three-dimensional Culture on Breast Cancer Malignant Phenotype via SREBP-dependent Cholesterol Synthesis Pathway (2021)
  • Author(s): Akitoshi Nakayama, Masataka Yokoyama, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kazuyuki Yamagata, Kazutaka Murata, Tomoaki Tanaka
  • Organizer: Endocrine Society’s Annual Meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割 (2020)
  • Author(s): 高 躍, 永野 秀和, 大和 梓, 橋本 直子, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀明, 西岡 宏, 田中 知明
  • Organizer: 第30回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 3次元培養を用いた乳がん悪性化形質に対する変異p53・SREBP依存的コレステロール合成経路の協調的作用機構 (2020)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 田中 知明
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] GH産生下垂体腫瘍におけるSDHxの体細胞copy数減少症例は治療抵抗性を示す (2020)
  • Author(s): 大和 梓, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 高 躍, 岩立 康男, 福世 真樹, 金田 篤志, 井下 尚子, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] マルチオミクス解析から捉える下垂体腺腫の特徴 (2020)
  • Author(s): 高 躍, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 橋本 直子, 中山 哲俊, 樋口 誠一郎, 山形 一行, 横山 真隆, 岩立 康男, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生腺腫における新規PRKACA変異同定と機能解析 (2020)
  • Author(s): 樋口 誠一郎, 高 躍, 姚 躍, 大和 梓, 橋本 直子, 永野 秀和, 中山 哲俊, 西村 基, 山形 一行, 横山 真隆, 藤井 陽一, 小川 誠司, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 癌抑制遺伝子p53シグナル伝達におけるmiR-874の役割(Role of miR-874 on tumor suppressor gene p53 signaling) (2020)
  • Author(s): Alimasi Aersilan, 橋本 直子, 山形 一行, 姚 躍, 高 躍, 中山 哲俊, 関 直彦, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 実地臨床における2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンの効果の検討 (2020)
  • Author(s): 橋本 直子, 大和 梓, 樋口 誠一郎, 永野 秀和, 小出 尚史, 柴田 貴久, 伴 俊明, 内田 大学, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] APA74例の臨床解析/ゲノムワイド解析による病態解析と病理学的解 (2020)
  • Author(s): 宮林 佑衣, 横山 真隆, 山形 一行, 橋本 直子, 中山 哲俊, 姚 躍, 永野 秀和, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 3次元培養を用いた乳がんにおける変異p53とSREBP依存的コレステロール合成経路の悪性化 (2020)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 樋口 誠一郎, 橋本 直子, 山形 一行, 佐久間 一基, 清野 透, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 乳がん悪性化分子基盤に対するp53, RBネットワークとGATA3結合因子RubBL2の役割 (2019)
  • Author(s): 中山哲俊、横山真隆、永野秀和、山形一行、橋本直子、田中知明
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 実地臨床における2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンの臨床効果の検討 (2019)
  • Author(s): 橋本 直子、大和 梓、樋口 誠一郎、永野 秀和、小出 尚史、柴田 貴久、伴 俊明、内田 大学、横手 幸太郎、田中 知明
  • Organizer: 第40回日本肥満学会・第37回日本肥満症治療学会
• [Presentation] ミトコンドリアの酸素消費調節を介したDPYSL4の脂肪制御機能の役割 (2019)
  • Author(s): 永野 秀和,橋本 直子,中山 哲俊,宮林 佑衣,横山 真隆,横手 幸太郎,田中 知明
  • Organizer: 第40回日本肥満学会・第37回日本肥満症治療学会
• [Presentation] 転写因子GATA3の脂肪細胞分化と糖代謝調節に与える役割 (2019)
  • Author(s): 宮林 佑衣,橋本 直子,中山 哲俊,姚 躍,高 躍,永野 秀和,田中 知明
  • Organizer: 第40回日本肥満学会・第37回日本肥満症治療学会
• [Presentation] ミトコンドリア生化学」が切り開く新たな疾患病態 "がん"抑制遺伝子として知られるp53分子の正常細胞におけるミトコンドリア機能制御 (2019)
  • Author(s): 横山 真隆,永野 秀和,橋本 直子,田中 知明
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 乳がん悪性化調節機構におけるp53-RB-GATA3ネットワークの役割(Mechanistic Role of p53-RB-GATA3 Network in Regulation of Malignant Signature for Breast Cancer Formation) (2019)
  • Author(s): 中山 哲俊,永野 秀和,横山 真隆,山形 一行,橋本 直子,田中 知明
  • Organizer: 第78回日本癌学会総会
• [Presentation] 血管内皮細胞におけるp53が果たす抗血管腫瘍効果(Protective role of endothelial p53 in stressinduced vascular malignancy (2019)
  • Author(s): 横山 真隆,中山 哲俊,永野 秀和,橋本 直子,田中 知明
  • Organizer: 第78回日本癌学会総会
• [Presentation] 新たなp53の機能 p53誘導型lncRNAの発見と機能解析(Identification and characterization of p53-inducible long noncoding RNAs in human embryonic stem cells) (2019)
  • Author(s): 山形 一行,橋本 直子,中山 哲俊,永野 秀和,横山 真隆,田中 知明
  • Organizer: 第78回日本癌学会総会
• [Presentation] ミトコンドリアの酸素消費調節を介した細胞内代謝制御因子DPYSL4の役割 (2019)
  • Author(s): 永野 秀和,中山 哲俊,宮林 佑衣,橋本 直子,池田 和博,井上 聡,田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 転写因子GATA3の脂肪細胞分化と糖代謝調節に与える役割 (2019)
  • Author(s): 宮林 佑衣,橋本 直子,中山 哲俊,姚 躍,高 躍,永野 秀和,田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生副腎皮質腺腫における遺伝子体細胞変異と形態病理学的検討 (2019)
  • Author(s): Xiamuxiya Aisihaer,樋口 誠一郎,高 躍,Alimasi Aersilan,姚 躍,グザヌル・アリキン,宮林 佑衣,中山 哲俊,永野 秀和,橋本 直子,山崎 有人,笹野 公伸,田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] がん抑制遺伝子p53シグナルに及ぼすmiR-874の役割 (2019)
  • Author(s): Alimasi Aersilan,橋本 直子,姚 躍,高 躍,中山 哲俊,関 直彦,田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] NGSによる遺伝子変異・発現プロファイルから捉えた副腎皮質系譜腫瘍の特性 (2019)
  • Author(s): 高 躍,樋口 誠一郎,シャムシャ・アスカル,アルマス・アレスラン,姚 躍,グザヌル・アリキン,宮林 佑衣,中山 哲俊,永野 秀和,橋本 直子,田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 褐色細胞腫に合併した耐糖能異常の病態解析 (2019)
  • Author(s): 橋本 直子,藤本 真徳,滝口 朋子,佐久間 一基,樋口 誠一郎,永野 秀和,小出 尚史,横手 幸太郎,田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] ゲノムワイド解析から明らかとなったCTNNB1 deletion変異を有するコルチゾール産生腺腫の病態解析 (2019)
  • Author(s): 佐野 恭平,永野 秀和,坪坂 歩,中山 哲俊,橋本 直子,樋口 誠一郎,田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンの臨床効果の検討 (2019)
  • Author(s): 橋本 直子、大和 梓、樋口 誠一郎、永野 秀和、小出 尚史、柴田 貴久、伴 俊明、内田 大学、横手 幸太郎、田中 知明
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [Presentation] Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinemia Cases in Five Unrelated Japanese Families and the Influences on Free T4 Measurement (2019)
  • Author(s): Nagano H, Higuchi S, Hashimoto N, Miyabayashi Y, Nakayama A, Tanaka T.
  • Organizer: ENDO 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DPYSL4 Regulates Oxygen Consumption Associating with Mitochondrial Supercomplexes (2019)
  • Author(s): Nagano H, Hashimoto N, Fujimoto M, Nakayama A, Miyabayashi Y, Yao Y, Gao Y, Higuchi S, Tanaka T.
  • Organizer: ENDO 2019
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moldiag/