Defining the concept of ALS/parkinsonism-dementia complex of Kii peninsula on the basis of pathologically-verified cases
| Project/Area Number |
18K07514
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Suzuka University of Medical Science |
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Principal Investigator |
葛原 茂樹 鈴鹿医療科学大学, 看護学部, 教授 (70111383)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三室 マヤ 愛知医科大学, 付置研究所, 助教 (20387814)
小久保 康昌 三重大学, 地域イノベーション学研究科, 招へい教授 (60263000)
佐々木 良元 三重大学, 医学部, 寄附講座教授 (60303723)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / パーキンソン・認知症複合 / 紀伊半島 / 家族歴 / 神経病理学 / タウオパチー / TDP-43プロテイノパチー / α-シヌクレイノパチー / 家族性発症 / 疫学研究 / TDP-43 / 病理診断 / 疾患概念 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
紀伊半島の神経変性疾患多発H地区のALS/ PDC（筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン・認知症複合）症例の多くはALSかPDCの家族歴を有し、その大部分は数世代にわたって発症が確認されている複数家系のいずれかに属する。臨床病型と病理所見には家系ごとに特徴があることを予想して、本研究を企画した。これまでに確定した２４例の剖検例の神経病理学的所見は多様でmultiple proteinopathyの病像を示したが、各症例は中枢神経系に蓄積する異常タンパクにより、タウオパチー（病理学的にはアルツハイマー神経原線維多数）、TDP-43プロテイノパチー（ALS病理）、α‐シヌクレイン優位（レビー病変多数）の中の、１つあるいは複数の所見を持つものに分類された。
病理確定例を中心にして発症者を結ぶ家系図を完成した。その結果、当初の予想に反して、同一家系内でも臨床病型や病理所見は多様で、家系（遺伝素因）と表現型（臨床病型・神経病理）との間の対応は見られなかった。
この多様性自体が家族性ALS/PDCの特徴かもしれないが、表現型の多様性に影響する因子として、発症年齢、性、出生年・発症年などがあると推定されるので、現在、それらを解析中である。環境因が影響している場合には、出生年・発症年と表現型が対応している可能性がある。なお、各家系間には数世代にわたって複雑な婚姻関係があることも確認されたので、複数の遺伝素因が混在している可能性も否定できない。既にまとめている所見に加えて、これらの点を明らかにする作業を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
神経病理学的検討担当者の他施設への異動があったことと、COVID-19蔓延による検討会開催と剖検試料の移動の制限により、半年程度の遅滞があったが、全体としてはおおむね予定通りに実施できている。
家系図作成、２４例の剖検例の検討は終了した。剖検例を中心とした家系図の非剖検例を確定し、それらの臨床表現型を過去の病歴などから確認する作業は続行中である。
家系ごとに共通の表現型（臨床病型・神経病理）が認められるのではないかという当初の予想に反して、同一家系内でも臨床病型や病理所見は多様で、家系（遺伝素因）と表現型（臨床病型・神経病理）との間の対応は見られなかった点について、特に環境因子の影響が存在した場合には、出生年や発症年による表現型に反映される可能性があるので、この点に注目して検討中である。これらの解析が完了した家系から順に、論文として執筆中し、2021年中の投稿と採択が目標である。本研究の一部は、国際学会（International Symposium on ALS/MND, Perth, Australia, 2019）の招待講演で発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
家系内発症者の確認と家系図補強のために、過去に三重大学と和歌山県立医科大学で収集された症例から、各家系図に繋がる症例をできる限り多く探し出す。
家系内の表現型の多様性を説明する影響因子の関与を、特に出生年と発症年から検討する。
本研究で得られた知見と、これまでの疫学的研究の知見（ALS発生率の激減とPDC発生率の不変～微増）と対比して、ALS/PDC発症の原因（遺伝因子、環境因子）を対比して、発症に影響を与える因子を推定する。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Brain transcriptome analysis links deficiencies of stress-responsive proteins to the pathomechanism of Kii ALS/PDC2020
Author(s)
Satoru Morimoto, Mitsuru Ishikawa, Hirotaka Watanabe, Miho Isoda, Masaki Takao, Shiho Nakamura, Fumiko Ozawa, Yoshifumi Hirokawa, Shigeki Kuzuhara, Hideyuki Okano, Yasumasa Kokubo
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Journal Title
Antioxidants
Volume: 9
Issue: 5
Pages: 423-423
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ultra-high-dose methylcobalamin in amyotrophic lateral sclerosis: a long-term phase II/III randomised controlled study.2019
Author(s)
Kaji R, Imai T, Iwasaki Y, Okamoto K, Nakagawa M, Ohashi Y, Takase T, Hanada T, Shimizu H, Tashiro K, Kuzuhara S.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry.
Volume: 90(4)
Issue: 4
Pages: 451-457
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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