概日リズム睡眠覚醒障害の遺伝要因とその発症分子メカニズム

• Project/Area Number: 18K07580
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 肥田 昌子 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 睡眠・覚醒障害研究部, 客員研究員 (20333354)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 概日リズム睡眠－覚醒障害 / 非24時間睡眠－覚醒リズム障害 / 睡眠障害 / 概日時計 / 遺伝子バリアント / 概日リズム / 睡眠 / 次世代シーケンス / 時計遺伝子 / 遺伝マーカー / 生物時計 / 遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

概日リズム睡眠－覚醒障害のサブタイプの一つである非24時間睡眠－覚醒リズム障害の表現型は、内在性概日周期（τ）の延長や同調機構の障害により発症すると考えられている。また、動物モデルの研究では、概日時計遺伝子に変異や欠失を導入すると動物のτに変化が認められている。そこで、非24時間睡眠－覚醒リズム障害の発症に寄与する潜在的な遺伝的要因を明らかにするため、視力障害のない日本人非24時間睡眠－覚醒リズム障害患者17例を対象に、次世代シーケンサーを用いて概日・睡眠関連遺伝子76個の塩基配列を決定し、さらに17例を含む64例のN24SWDのCLOCK遺伝子とNR1D2遺伝子について配列解析を行った。その結果、CLOCK遺伝子に新規バリアント1つと既知バリアント4つ、NR1D2遺伝子に新規バリアント1つと既知バリアント8つが同定された。CLOCK遺伝子には新規ミスセンスバリアント（NM_004898.3: c.1488C>G: p.Q[Gln]496H[His]）と既知ミスセンスバリアント（NM_004898.3: c.2278C>G: p.Q[Gln]760E[Glu]）が、NR1D2遺伝子には新規ミスセンスバリアント（NM_005126.4: c.274 G>A: p.G[Gly]92S[Ser]）および既知ミスセンスバリアントが2つ見つかった（NM_005126.4: c.696A>C: p.Q[Gln]232H[His]；NM_005126.4: c.1351G>A: p.A[Ala]451T[Thr])。また、新規のNR1D2ミスセンスバリアント（G92S）を保有する症例に、新規PER1ミスセンスバリアント（NM_002616.2: c.1198G>A: p.E[Glu]400K[Lys]）が発見された。本研究は、非24時間睡眠－覚醒リズム障害に概日時計遺伝子が寄与する可能性を示している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

コロナ感染症対策のためデータ解析の作業等が遅れ、非24時間睡眠－覚醒リズム障害症例に検出された新規および既知バリアントの検証と機能解析が完了していない。

Strategy for Future Research Activity

検出された新規および既知バリアントについて、概日リズムや睡眠に与える影響を検証し、非24時間睡眠－覚醒リズム障害との関連性を探る。

Research Products

• [Journal Article] Novel CLOCK and NR1D2 variants in 64 sighted Japanese individuals with non-24-hour sleep-wake rhythm disorder (2023)
  • Author(s): Hida A, Iida A, Ukai M, Kadotani H, Uchiyama M, Ebisawa T, Inoue Y, Kitamura S, Mishima K.
  • Journal Title: Sleep Volume: － Issue: 6
  • DOI: 10.1093/sleep/zsad063
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lack of association between PER3 variable number tandem repeat and circadian rhythm sleep-wake disorders (2018)
  • Author(s): Hida A, Kitamura S, Kadotani H, Uchiyama M, Ebisawa T, Inoue Y, Kamei Y, Mishima K
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 5 Issue: 1 Pages: 17-17
  • DOI: 10.1038/s41439-018-0017-7
  • NAID: 120006539730
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A variant at 9q34.11 is associated with HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia (2018)
  • Author(s): Miyagawa T, Khor SS, Toyoda H, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Ariyoshi Y, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, et al.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 63 Issue: 12 Pages: 1259-1267
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0518-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 概日リズムを末梢で計測する (2018)
  • Author(s): 肥田昌子
  • Journal Title: CLINICAL NEUROSCIENCE Volume: 36 Pages: 1107-1108
• [Presentation] 家族性概日リズム睡眠-覚醒相前進障害の新規遺伝要因 (2019)
  • Author(s): 鵜飼基生、肥田昌子、北村真吾、井上雄一、三島和夫
  • Organizer: 第26回日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] 76遺伝子を対象とした非24時間睡眠-覚醒リズム障害遺伝要因の探索 (2018)
  • Author(s): 肥田昌子、鵜飼基生、北村真吾、綾部直子、加藤美恵、亀井雄一、三島和夫
  • Organizer: 日本睡眠学会第43回定期学術集会
• [Presentation] 家族性概日リズム睡眠-覚醒相前進障害に関わる遺伝要因の探索 (2018)
  • Author(s): 鵜飼基生、肥田昌子、北村真吾、加藤美恵、井上雄一、三島和夫
  • Organizer: 日本睡眠学会第43回定期学術集会