A novel antiviral strategy against respiratory syncytial virus disrupting protein-protein interactions

• Project/Area Number: 18K07834
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: Hara Koyu 久留米大学, 医学部, 准教授 (40309753)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柏木 孝仁 久留米大学, 医学部, 准教授 (70320158) ; 渡邊 浩 久留米大学, 医学部, 教授 (90295080)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: RSV / 抗ウイルス薬 / RNAポリメラーゼ / P / 相互作用 / パラミクソウイルス / ペプチド / RSウイルス / ポリメラーゼ / Pタンパク質 / Lポリメラーゼ / ペプチド薬剤 / 乳幼児 / 下気道感染症

Outline of Final Research Achievements

Since most viral replication processes depend on the protein-protein interactions, the disruption of such interactions between viral proteins is a promising strategy for drug discovery. Based on a mimicking approach that targets the face of interaction, we designed various peptide-based inhibitors against respiratory syncytial virus (RSV). We found that the peptide P Fr derived from viral phosphoprotein P strongly binds to P and suppresses the RNA polymerase activity, and consequently inhibits viral replication. These results highlight P as an important target for the development of antiviral compounds against RSV and other paramyxoviruses.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ウイルスタンパク質どうしの相互作用部位または機能部位に基づき抗ウイルス薬を理論的に設計するという本研究の新しい手法は、従来のランダムスクリーニング法に加え新たな創薬法として提唱できる。アミノ酸配列を基につくるペプチド阻害薬であるため、スクリーニングにかける時間が大幅に短縮でき、かつ耐性ウイルスに対しても迅速に対応できる利点がある。またRNAポリメラーゼの補因子であるPタンパク質が標的になりうることは、本手法がRSウイルスだけでなくPタンパク質をもつ全てのモノネガウイルスに適用できる可能性を有している。

Research Products

• [Journal Article] A small fragmented P protein of respiratory syncytial virus inhibits virus infection by targeting P protein. (2020)
  • Author(s): Hara K, Yaita K, Khamrin P, Kumthip K, Kashiwagi T, Eleouet JF, Rameix-Welti MA, Watanabe H.
  • Journal Title: J Gen Virol Volume: 101 Issue: 1 Pages: 21-32
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001350
  • Peer Reviewed
• [Presentation] New approach for inhibiting respiratory syncytial virus infection. (2020)
  • Author(s): Koyu Hara
  • Organizer: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 22nd
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A new approach for inhibiting respiratory syncytial virus infection. (2020)
  • Author(s): Koyu Hara
  • Organizer: U.S. Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 22nd Acute Respiratory Infections (ARI) Panel Meeting; Viral Diseases.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ウイルスRNAポリメラーゼ複合体由来のP断片は抗RSウイルス活性を示す (2019)
  • Author(s): 原 好勇、柏木孝仁、渡邊 浩
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会
• [Presentation] インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼPB2サブユニットのN末領域は転写および複製に関与している (2019)
  • Author(s): 原 好勇
  • Organizer: 第89回日本感染症学会西日本地方会学術集会
• [Presentation] 精製したRSウイルスのP断片はRSウイルスの増殖を抑制する (2019)
  • Author(s): 原 好勇、柏木孝仁、渡邊 浩
  • Organizer: 第 93回日本感染症学会総会
• [Presentation] The C-terminal fragment of the respiratory syncytial virus phosphoprotein inhibits the viral polymerase activity. (2018)
  • Author(s): Koyu Hara, Kenichiro Yaita, Takahito Kashiwagi and Hiroshi Watanabe
  • Organizer: Negative Strand Virus meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] RSウイルスの増殖を抑制する欠損型Pの作用機序について (2018)
  • Author(s): 八板謙一郎、原 好勇、柏木孝仁、渡邊 浩
  • Organizer: 第92回日本感染症学会学術講演会
• [Remarks] 久留米大学医学部感染制御学講座
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/virol/jp/index.html