特発性肺線維症に対する革新的な分子標的治療法の開発

• Project/Area Number: 18K08145
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Yamaguchi University (2020-2022); Nagasaki University (2018-2019)
• Principal Investigator: 角川 智之 山口大学, 医学部, 教授(特命) (90570953)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: HSP47 / 特発性肺線維症

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、HSP47 siRNAはHSP47発現を直接抑制することを通してコラーゲン発現を抑制するのに対し、化合物スクリーニングから見いだされたHSP47 inhibitorはHSP47蛋白発現には直接的な影響は及ぼさない一方、HSP47のシャペロン機能を抑制することによりコラーゲン合成を抑制することが示された。また、HSP47 inhibitorは線維芽細胞の増殖やmigrationを抑制する作用も持つことが示された。これらの結果から、HSP47 inhibitorはIPFの治療薬候補となり得ることが示された(Biochem Biophys Res Commun 2020: 530(3): 561-565）。
近年、癌間質の線維芽細胞が癌の増殖・浸潤に促進的役割を果たしていることが注目されている。そこで、本研究では肺癌切除標本でのHSP47発現を免疫組織学的に検討し、癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現とその後の予後との関連を検討した。多変量解析により、癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現はその後の有意な再発リスク因子であることが明らかとなった(Respir Res 2020: 21(1):234.)。
また、血清HSP47および抗HSP47抗体レベルが潰瘍性大腸炎患者よりもクローン病患者で有意に高いことを示した。さらに、腸管狭窄を伴うクローン病患者では、そうでない患者よりも血清抗HSP47抗体価が有意に高いことが判明した。また、HSP47 inhibitor によるHSP47阻害により、線維芽細胞のコラーゲン産生が有意に抑制されることが確認された。HSP47 inhibitorは、細胞の生存率に影響を与えることなくコラーゲン産生を抑制したことから、線維化予防のための理想的な薬剤となり得るものと考えられた(Sci Rep 2022; 12: 10966.)。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HSP47 inhibitorはHSP47のシャペロン機能を抑制することでコラーゲン合成を抑制することを証明し、英文論文として結果を報告した（Miyamura T, Sakamoto N, Kakugawa T, et al. Biochem Biophys Res Commun 2020: 530(3): 561-565）。
また、臨床面でも肺癌での癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現はその後の再発リスクとして有意な独立したリスク因子であることを明らかとし、英文論文として報告した(Miyamura T, Sakamoto N, Ishida K, Kakugawa T, et al. Respir Res 2020: 21(1):234.)。
さらに、HSP47はクローン病の疾患活動性と正の相関を示すことを明らかにし、クローン病のバイオマーカーとなりうることを示した。また、HSP47は、クローン病患者の腸管狭窄に対する抗線維化治療法の開発の重要なターゲットとなりうることを示し、英文論文として報告した（Kurumi H, Takata T, Kanda T, Sugihara T, Kakugawa T, et al. Sci Rep 2022; 12: 10966.）。
以上の結果は、順調に研究が進展していることを意味する。

Strategy for Future Research Activity

HSP47 inhibitorが抗線維化効果を有することが明らかとなった。今後は、肺線維症マウスモデルなどを使って抗線維化効果を検証する予定である。

Research Products

• [Journal Article] False-positive Elevation of Beta-D-glucan and <i>Aspergillus</i> Galactomannan Levels Due to Mendelson&apos;s Syndrome after Rice Aspiration (2022)
  • Author(s): Yamamoto, T. Oishi, K. Suizu, J. Murakawa, K. Hisamoto, Y. Fujii, T. Harada, M. Chikumoto, A. Kikuchi, Y. Hamada, K. Uehara, S. Ohata, S. Murata, Y. Sakamoto, K. Yamaji, Y. Asami-Noyama, M. Edakuni, N. Kakugawa, T. Hirano, T. Matsunaga, K.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 61 Issue: 19 Pages: 2935-2939
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8805-21
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2022-10-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The 1-minute sit-to-stand test to detect desaturation during 6-minute walk test in interstitial lung disease (2022)
  • Author(s): Oishi Keiji、Kakugawa Tomoyuki、et al.
  • Journal Title: npj Primary Care Respiratory Medicine Volume: 32 Issue: 1 Pages: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41533-022-00268-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improved Prognostic Prediction by Combination of Early Initiation of Polymyxin B Hemoperfusion with Modified Gender-Age-Physiology Index in Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2022)
  • Author(s): Oishi Keiji、Azuma Arata、Abe Shinji、Murata Yoriyuki、Sakamoto Kenji、Mimura Yusuke、Asami-Noyama Maki、Kakugawa Tomoyuki、Hirano Tsunahiko、Matsunaga Kazuto
  • Journal Title: Blood Purification Volume: 51 Issue: 6 Pages: 485-491
  • DOI: 10.1159/000518705
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antineutrophil cytoplasmic antibody-negative granulomatosis with polyangiitis localized to the lungs (2022)
  • Author(s): Ohteru Yuichi、Kakugawa Tomoyuki、et al.
  • Journal Title: Respiratory Medicine Case Reports Volume: 36 Pages: 101600-101600
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2022.101600
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Investigating the role of heat shock protein 47 in fibrosis in Crohn’s disease (2022)
  • Author(s): Kurumi Hiroki、Takata Tomoaki、Kanda Tsutomu、Sugihara Takaaki、Kakugawa Tomoyuki、Yokota Shin-ichi、Morisaki Tomohito、Akashi Taro、Isomoto Hajime
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 10966-10966
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15153-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sequential Biotherapy Targeting IL-5 and IL-4/13 in Patients with Eosinophilic Asthma with Sinusitis and Otitis Media (2022)
  • Author(s): Chikumoto Ayumi、Oishi Keiji、Hamada Kazuki、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Kanesada Keiko、Matsunaga Kazuto
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 12 Issue: 4 Pages: 522-522
  • DOI: 10.3390/biom12040522
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Platypnea-orthodeoxia syndrome in a patient with ongoing COVID-19 (2022)
  • Author(s): Asami‐Noyama Maki、Harada Misa、Hisamoto Yukari、Kobayashi Taiga、Oishi Keiji、Edakuni Nobutaka、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Matsunaga Kazuto
  • Journal Title: Respirology Case Reports Volume: 10 Issue: 8
  • DOI: 10.1002/rcr2.1009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Invasive thymoma extending to the right atrium with superior vena cava syndrome presenting massive intracardiac thrombosis immediately after the start of chemotherapy: an autopsy case report (2022)
  • Author(s): Asami-Noyama Maki、Furuya-Kondo Tomoko、Suetake Ryo、Matsuda Kazuki、Oishi Keiji、Yamaji Yoshikazu、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Itoh Hiroshi、Matsunaga Kazuto
  • Journal Title: International Cancer Conference Journal Volume: 11 Issue: 2 Pages: 158-163
  • DOI: 10.1007/s13691-022-00541-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Non-pneumophila Legionella species pneumonia with orange-coloured sputum (2021)
  • Author(s): Asami-Noyama, M. Harada, M. Murakawa, K. Suizu, J. Murakawa, K. Chikumoto, A. Hamada, K. Murata, Y. Oishi, K. Yamaji, Y. Edakuni, N. Hirano, T. Kakugawa, T. Matsunaga, K.
  • Journal Title: Respirol Case Rep Volume: 9 Issue: 9
  • DOI: 10.1002/rcr2.814
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prediction of Anti-Cancer Drug-Induced Pneumonia in Lung Cancer Patients: Novel High-Resolution Computed Tomography Fibrosis Scoring. (2020)
  • Author(s): Hiroshi Gyotoku, Hiroyuki Yamaguchi, Hiroshi Ishimoto, Shuntaro Sato, Hirokazu Taniguchi, Hiroaki Senju, Tomoyuki Kakugawa, Katsumi Nakatomi, Noriho Sakamoto, Minoru Fukuda, Yasushi Obase, Hiroshi Soda, Kazuto Ashizawa, Hiroshi Mukae
  • Journal Title: J Clin Med Volume: 9(4) Issue: 4 Pages: 1045-1045
  • DOI: 10.3390/jcm9041045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of lung microbiota between antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and sarcoidosis. (2020)
  • Author(s): Shoichi Fukui, Shimpei Morimoto, Kunihiro Ichinose, Shota Nakashima, Hiroshi Ishimoto, Atsuko Hara, Tomoyuki Kakugawa, et al.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10(1) Issue: 1 Pages: 9466-9466
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66178-4
  • NAID: 120006988158
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Novel Role of Growth Differentiation Factor (GDF)-15 in Overlap with Sedentary Lifestyle and Cognitive Risk in COPD (2020)
  • Author(s): Tsunahiko Hirano, Keiko Doi, Kazuto Matsunaga, Tomoyuki Kakugawa et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Medecine Volume: 9(9) Issue: 9 Pages: 2737-2737
  • DOI: 10.3390/jcm9092737
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Small molecule inhibitor of HSP47 prevents pro-fibrotic mechanisms of fibroblasts in vitro. (2020)
  • Author(s): Takuto Miyamura, Noriho Sakamoto, Tomoyuki Kakugawa, Hirokazu Taniguchi, Yoshiko Akiyama, Daisuke Okuno, Sakiko Moriyama, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Hiroyuki Yamaguchi, Taiga Miyazaki, Yasushi Obase, Yuji Ishimatsu, Yoshimasa Tanaka, Hiroshi Mukae
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 530(3) Issue: 3 Pages: 561-565
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.085
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Presence of heat shock protein 47-positive fibroblasts in cancer stroma is associated with increased risk of postoperative recurrence in patients with lung cancer (2020)
  • Author(s): Takuto Miyamura, Noriho Sakamoto, Kaori Ishida, Tomoyuki Kakugawa, Hirokazu Taniguchi , Yoshiko Akiyama, Daisuke Okuno, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Takuro Miyazaki, Keitaro Matsumoto, Tomoshi Tsuchiya, Hiroyuki Yamaguchi, Taiga Miyazaki, Yasushi Obase, Yuji Ishimatsu, Takeshi Nagayasu, Hiroshi Mukae
  • Journal Title: Respiratory Research Volume: 21(1) Issue: 1 Pages: 234-234
  • DOI: 10.1186/s12931-020-01490-1
  • Peer Reviewed / Open Access