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Gut-renal axis: microbiota and chronic kidney disease

Research Project

Project/Area Number 18K08198
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53040:Nephrology-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

三島 英換  東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (00706939)

Project Period (FY) 2022-11-15 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords腸内細菌叢 / 慢性腎臓病 / 尿毒素 / 過酸化脂質 / 酸化ストレス / 急性腎障害 / ビタミンK / フェロトーシス / 腸腎連関 / キサンチンオキシダーゼ / Th17 / プリン体代謝 / 高尿酸血症 / 慢性腎不全 / 炎症 / メタボローム / インドキシル硫酸 / パラクレシル硫酸
Outline of Research at the Start

腸内細菌由来が産生にかかわる代謝物群の腎臓に与える影響をin vitroおよびin vivoですすめる。in vitroモデルとしては腎臓由来培養細胞をin vivoモデルとしてはアデニン腎不全モデルマウスを使用する。これらの代謝物を投与し腎障害および細胞障害への影響を多面的に検討を行う。また、腸内細菌叢の有無はホストにおける尿酸を含むプリン体の代謝に影響することを明らかにしてきた。この知見を踏まえ、腸内細菌叢がプリン体代謝にどのように関わるかを、腎臓病マウスモデルの菌叢解析とメタボロミクス解析から検討をすすめる。

Outline of Annual Research Achievements

腸内細菌叢と腎臓病の臓器連関である「腸腎連関」をテーマとし、この臓器連関が腎臓病に与える影響について検討した。これまでの研究から腎臓病においては、腸内細菌叢の変化、および腸内細菌叢由来代謝物の血中・組織濃度が変化することを明らかにしていた。特に、インドキシル硫酸やクレシル硫酸といった尿毒素と呼ばれる悪玉代謝物は、腎臓病患者では蓄積し、生体(特に心血管)に対して様々な悪影響を及ぼす負の代謝物であることが知られている。一方で、腸内細菌由来の短鎖脂肪酸は、生体や病態に対して正に影響することもしられている。このように腸内細菌および腸内細菌由来代謝物は、腎臓病に対して正負両面から影響を及ぼす。本研究では、腸内細菌叢の正の作用を探索することを目的として、腸内細菌由来代謝物の細胞死に与える影響を検討した結果、ビタミンKがフェロトーシスと呼ばれる細胞死の一種を抑制する作用があることを新たに見出した。ビタミンKは血液を止血するために必須の抗凝固ビタミンとして知られるが、その他にも多種の生理作用を有していることも知られている。本研究から腸内細菌叢の変化は、ビタミンKをはじめとする腸内細菌由来代謝物の変化を介して、ホストにおけるフェロトーシス細胞死の感受性に影響を与えることを示唆する結果となった。現在、他の腸内細菌叢代謝物の細胞死の正負両面へあたえる影響についてその効果と機序について検討をすすめているところである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

腸内細菌叢由来代謝物のホストに与える要因について検討を行い、その効果と機序の検証を行っている。

Strategy for Future Research Activity

腸内細菌叢由来代謝物のホストに与える要因について検討を行い、その効果と機序の検証を行っている。特に、細胞死にあたえる影響にフォーカスをおいて検討を行う予定である。細胞死には、アポトーシスいがいにもフェロトーシス、ネクローシス、パイロプトーシスなど様々な細胞死様式があることが現在知られており、各細胞死様式にあたえる影響について培養細胞モデルを用いて詳細に検討をすすめていく。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report
  • Research Products

    (50 results)

All 2023 2021 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (24 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 24 results,  Open Access: 19 results) Presentation (22 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 7 results) Book (1 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Constipation and high blood pressure variability2023

    • Author(s)
      Mishima Eikan
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 47 Issue: 2 Pages: 562-563

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01514-5

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Changes in Metabolomic Profiles Induced by Switching from an Erythropoiesis-Stimulating Agent to a Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor in Hemodialysis Patients: A Pilot Study2023

    • Author(s)
      Watanabe Kimio、Sato Emiko、Mishima Eikan、Moriya Shinobu、Sakabe Takuma、Sato Atsuya、Fujiwara Momoko、Fujimaru Takuya、Ito Yugo、Taki Fumika、Nagahama Masahiko、Tanaka Kenichi、Kazama Junichiro James、Nakayama Masaaki
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 16 Pages: 12752-12752

    • DOI

      10.3390/ijms241612752

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Diverse biological functions of vitamin K: from coagulation to ferroptosis2023

    • Author(s)
      Mishima Eikan、Wahida Adam、Seibt Tobias、Conrad Marcus
    • Journal Title

      Nature Metabolism

      Volume: 5 Issue: 6 Pages: 924-932

    • DOI

      10.1038/s42255-023-00821-y

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Treatment of Refractory Hypertension with Timely Angioplasty in Total Renal Artery Occlusion with Atrophic Kidney2021

    • Author(s)
      Sasaki Yuri、Mishima Eikan、Kikuchi Koichi、Toyohara Takafumi、Suzuki Takehiro、Ota Hideki、Seiji Kazumasa、Miyazaki Mariko、Harigae Hideo、Ito Sadayoshi、Takase Kei、Abe Takaaki
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 60 Issue: 2 Pages: 287-292

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.5290-20

    • NAID

      130007968948

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2021-01-15
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  • [Journal Article] Effect of uremic toxins on hippocampal cell damage: analysis in vitro and in rat model of chronic kidney disease2021

    • Author(s)
      Watanabe Kimio、Sato Emiko、Mishima Eikan、Watanabe Mayu、Abe Takaaki、Takahashi Nobuyuki、Nakayama Masaaki
    • Journal Title

      Heliyon

      Volume: 7 Issue: 2 Pages: e06221-e06221

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2021.e06221

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  • [Journal Article] Apparent Diffusion Coefficient in the Resolution of Renal Ischemia after Angioplasty on Diffusion-weighted Imaging: Renal Artery Stenosis Caused by Progressive Thrombosis in Residual Chronic Aortic Dissection2020

    • Author(s)
      Mishima Eikan、Ota Hideki、Suzuki Takehiro、Toyohara Takafumi、Seiji Kazumasa、Ito Sadayoshi、Saiki Yoshikatsu、Takase Kei、Abe Takaaki
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 59 Issue: 9 Pages: 1173-1177

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.3855-19

    • NAID

      130007839437

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2020-05-01
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    • Author(s)
      Oikawa Yoshitsugu、Izumi Rumiko、Koide Masashi、、、Aoki Masashi、Kure Shigeo、Abe Takaaki
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Issue: 12 Pages: e0231064-e0231064

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0231064

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  • [Journal Article] Germ-free conditions modulate host purine metabolism, exacerbating adenine-induced kidney damage.2020

    • Author(s)
      Mishima E, Ishijo M, Kawabe T, Kikuchi K, Akiyama Y, Toyohara T, Suzuki C, Asao A, Ishii N, Fukuda S, Abe T
    • Journal Title

      Toxins

      Volume: 12 Issue: 9 Pages: 547-547

    • DOI

      10.3390/toxins12090547

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  • [Journal Article] Concurrent analogous organ damage in the brain, eyes, and kidneys in malignant hypertension: reversible encephalopathy, serous retinal detachment, and proteinuria2020

    • Author(s)
      Mishima E, Funayama Y, Suzuki T, Mishima F, Nitta F, Toyohara T, Kikuchi K, Kunikata H, Hashimoto J, Miyazaki M, Harigae H, Nakazawa T, Ito S, Abe T.
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 44 Issue: 1 Pages: 88-97

    • DOI

      10.1038/s41440-020-0521-2

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  • [Journal Article] Uric Acid Elevation by Favipiravir, an Antiviral Drug2020

    • Author(s)
      Mishima Eikan、Anzai Naohiko、Miyazaki Mariko、Abe Takaaki
    • Journal Title

      The Tohoku Journal of Experimental Medicine

      Volume: 251 Issue: 2 Pages: 87-90

    • DOI

      10.1620/tjem.251.87

    • NAID

      130007853931

    • ISSN
      0040-8727, 1349-3329
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  • [Journal Article] The stress specific impact of ALKBH1 on tRNA cleavage and tiRNA generation2020

    • Author(s)
      Rashad Sherif、Han Xiaobo、Sato Kanako、Mishima Eikan、Abe Takaaki、Tominaga Teiji、Niizuma Kuniyasu
    • Journal Title

      RNA Biology

      Volume: 17 Issue: 8 Pages: 1092-1103

    • DOI

      10.1080/15476286.2020.1779492

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  • [Journal Article] Kidney enlargement effect of angioplasty for nonatherosclerotic renovascular disease: reversibility of ischemic kidney2020

    • Author(s)
      Iwasaki Tomoyuki、Mishima Eikan、Suzuki Takehiro、Kikuchi Koichi、Toyohara Takafumi、Seiji Kazumasa、Takase Kei、Miyazaki Mariko、Harigae Hideo、Ito Sadayoshi、Abe Takaaki
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 43 Issue: 11 Pages: 1214-1221

    • DOI

      10.1038/s41440-020-0473-6

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  • [Journal Article] Effects of the oral adsorbent AST-120 on fecal p-cresol and indole levels and on the gut microbiota composition2020

    • Author(s)
      Emiko Sato, Koji Hosomi, Akiyo Sekimoto, Eikan Mishim, Yuji Oe, Daisuke Saigusa, Sadayoshi Ito, Takaaki Abe, Hiroshi Sato, Jun Kunisawa, Toshimitsu Niwa, Nobuyuki Takahashi
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 525 Issue: 3 Pages: 773

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.02.141

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/32d7ac4d-c08d-4e81-96d5-fdd179f7267c

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  • [Journal Article] HPRT-related hyperuricemia with a novel p.V35M mutation in HPRT1 presenting familial juvenile gout.2020

    • Author(s)
      Mishima E, Mori T, Nakajima Y, Toyohara T, Kikuchi K, Oikawa Y, Matsuhashi T, Maeda Y, Suzuki T, Kudo M, Ito S, Sohara E, Uchida S, Abe T.
    • Journal Title

      CEN Case Rep

      Volume: pub Issue: 3 Pages: 210-214

    • DOI

      10.1007/s13730-020-00459-9

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  • [Journal Article] Contribution of Rare Variants of the SLC22A12 Gene to the Missing Heritability of Serum Urate Levels2020

    • Author(s)
      Misawa Kazuharu、Hasegawa Takanori、Mishima Eikan、Jutabha Promsuk、Ouchi Motoshi、Kojima Kaname、Kawai Yosuke、Matsuo Masafumi、Anzai Naohiko、Nagasaki Masao
    • Journal Title

      Genetics

      Volume: 214 Issue: 4 Pages: 1079-1090

    • DOI

      10.1534/genetics.119.303006

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  • [Journal Article] Selection of Patients for Angioplasty for Treatment of Atherosclerotic Renovascular Disease: Predicting Responsive Patients2020

    • Author(s)
      Mishima Eikan、Suzuki Takehiro、Ito Sadayoshi
    • Journal Title

      American Journal of Hypertension

      Volume: 33 Issue: 5 Pages: 391-401

    • DOI

      10.1093/ajh/hpaa016

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  • [Journal Article] Comprehensive and semi-quantitative analysis of carboxyl-containing metabolites related to gut microbiota on chronic kidney disease using 2-picolylamine isotopic labeling LC-MS/MS2019

    • Author(s)
      Kanemitsu Yoshitomi、Mishima Eikan、Maekawa Masamitsu、Matsumoto Yotaro、Saigusa Daisuke、Yamaguchi Hiroaki、Ogura Jiro、Tsukamoto Hiroki、Tomioka Yoshihisa、Abe Takaaki、Mano Nariyasu
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 19075-19075

    • DOI

      10.1038/s41598-019-55600-1

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/ef660f70-40b0-4daf-a053-b1a892171a5c

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  • [Journal Article] Drugs Repurposed as Antiferroptosis Agents Suppress Organ Damage, Including AKI, by Functioning as Lipid Peroxyl Radical Scavengers2019

    • Author(s)
      Mishima Eikan、Sato Emiko、Ito Junya、Yamada Ken-ichi、Suzuki Chitose、Oikawa Yoshitsugu、Matsuhashi Tetsuro、Kikuchi Koichi、Toyohara Takafumi、Suzuki Takehiro、Ito Sadayoshi、Nakagawa Kiyotaka、Abe Takaaki
    • Journal Title

      Journal of the American Society of Nephrology

      Volume: 31 Issue: 2 Pages: 280-296

    • DOI

      10.1681/asn.2019060570

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  • [Journal Article] The guanylate cyclase C agonist linaclotide ameliorates the gut?cardio?renal axis in an adenine-induced mouse model of chronic kidney disease2019

    • Author(s)
      Nanto-Hara F、Kanemitsu Y、Fukuda S、Kikuchi K、Asaji K、Saigusa D、Iwasaki T、Ho H、Mishima E、Suzuki T、Suzuki C、Tsukimi T、Matsuhashi T、Oikawa Y、Akiyama Y、Kure S、Owada Y、Tomioka Y、Soga T、Ito S, Abe T
    • Journal Title

      Nephrology Dialysis Transplantation

      Volume: 35 Pages: 250-264

    • DOI

      10.1093/ndt/gfz126

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  • [Journal Article] Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease2019

    • Author(s)
      Kikuchi Koichi、Saigusa Daisuke、Kanemitsu Yoshitomi、Matsumoto Yotaro、Tsukamoto Hiroki、Abe Takaaki
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1835-1835

    • DOI

      10.1038/s41467-019-09735-4

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  • [Journal Article] tiRNAs as a novel biomarker for cell damage assessment in in vitro ischemia-reperfusion model in rat neuronal PC12 cells2019

    • Author(s)
      Elkordy Alaa、Rashad Sherif、Shehabeldeen Heba、Mishima Eikan、Niizuma Kuniyasu、Abe Takaaki、Tominaga Teiji
    • Journal Title

      Brain Research

      Volume: 1714 Pages: 8-17

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2019.02.019

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    • Author(s)
      Mishima Eikan、Abe Takaaki
    • Journal Title

      Methods Mol Biol

      Volume: 1870 Pages: 179-187

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-8808-2_13

    • ISBN
      9781493988075, 9781493988082
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  • [Journal Article] Low frequency of cervicocranial artery involvement in Japanese with renal artery fibromuscular dysplasia compared with that of Caucasians2018

    • Author(s)
      Eikan Mishima, Shu Umezawa, Takehiro Suzuki, Miki Fujimura, Michiaki Abe, Junichiro Hashimoto, Takaaki Abe, Sadayoshi Ito
    • Journal Title

      Clin Exp Nephrol

      Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 1294-1299

    • DOI

      10.1007/s10157-018-1575-1

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  • [Journal Article] Canagliflozin reduces plasma uremic toxins and alters the intestinal microbiota composition in a chronic kidney disease mouse model2018

    • Author(s)
      Mishima Eikan、Fukuda Shinji、Kanemitsu Yoshitomi、Saigusa Daisuke、Mukawa Chikahisa、Asaji Kei、Matsumoto Yotaro、Tsukamoto Hiroki、Tachikawa Tatsuki、Tsukimi Tomoya、Fukuda Noriko N、Ito Sadayoshi、Soga Tomoyoshi、Tomioka Yoshihisa、Abe Takaaki
    • Journal Title

      Am J Physiol Renal Physiol

      Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 824-833

    • DOI

      10.1152/ajprenal.00314.2017

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      三島英換
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      三島英換
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    • Author(s)
      三島英換 佐藤 恵美子 鈴木 健弘 伊藤 貞嘉 阿部 高明
    • Organizer
      第62回日本腎臓学会総会
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  • [Presentation] SGLT阻害薬カナグリフロジンの腎不全モデルマウスにおける腸内細菌叢変化を介した血中尿毒素減少効果2019

    • Author(s)
      三島英換 福田真嗣  何欣蓉  菊地晃一  鈴木健弘  伊藤貞嘉  阿部高明
    • Organizer
      第92回日本内分泌学会学術総会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 腸内細菌叢とCKD;腸腎連関2019

    • Author(s)
      三島英換 阿部高明
    • Organizer
      第92回日本内分泌学会学術総会
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      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] スクリーニングの腎動脈エコーでは当初見逃された線維筋性異形成による腎血管性高血 圧の1例: 腎動脈遠位部までの評価の重要性2018

    • Author(s)
      三木未佳、三島英換、鈴木健弘、阿部高明、伊藤貞嘉
    • Organizer
      第41回日本高血圧学会総会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 腸腎連関:慢性腎臓病における腸内細菌叢の関与と治療介入の可能性 三島英換2018

    • Author(s)
      三島英換
    • Organizer
      第36回 内分泌代謝サマーセミナー
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    • Invited
  • [Presentation] CKDにおける腸腎連関2018

    • Author(s)
      三島英換
    • Organizer
      第46回関東腎研究会
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      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Canagliflozin reduces plasma uremic toxins and alters the intestinal microbiota composition in a chronic kidney disease mouse model2018

    • Author(s)
      Eikan Mishima, Shinji Fukuda, Sadayoshi Ito, Takaaki Abe
    • Organizer
      第61回日本腎臓学会学術総会
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  • [Presentation] ドップラーエコーでは見逃されていた重複腎動脈の狭窄による腎血管性高血圧の一例2018

    • Author(s)
      堀川達雄 三島英換 鈴木健弘 清治和将 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉
    • Organizer
      第214回日本内科学会東北地方会
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  • [Presentation] JAK2変異陽性の骨髄増殖性腫瘍の血管合併症としての腎血管性高血圧:2例報告 とliterature review2018

    • Author(s)
      三島英換、鈴木健弘、竹内陽一、阿部高明、伊藤貞嘉
    • Organizer
      第6回 臨床高血圧フォーラム
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  • [Presentation] JSH 2019改訂における重要ポイント(2)CKDの合併高血圧の血圧管理CKD合併高血圧の降圧薬選択2018

    • Author(s)
      三島英換 伊藤貞嘉
    • Organizer
      第6回 臨床高血圧フォーラム
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  • [Presentation] 非動脈硬化性腎動脈狭窄による萎縮腎に対するPTRAの腎サイズ増大効果2018

    • Author(s)
      岩崎智行 三島英換 鈴木健弘 清治和将 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉
    • Organizer
      医学生・研修医の日本内科学会ことはじめ2018京都
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  • [Presentation] 動脈瘤破裂に対してコイル塞栓術を施行した家族性Acro-Renal syndromeの1例2018

    • Author(s)
      岡佑典 三島英換 鈴木健弘 清治和将 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉
    • Organizer
      医学生・研修医の日本内科学会ことはじめ2018京都
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  • [Book] Uremic Toxins and Organ Failure2020

    • Author(s)
      Eikan Mishima
    • Total Pages
      180
    • Publisher
      Speinger
    • ISBN
      9789811577932
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  • [Remarks] 東北大学病院 腎高血圧内分泌科

    • URL

      http://www.int2.med.tohoku.ac.jp/index.html

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  • [Remarks] 東北大学 医工学 阿部高明研究室

    • URL

      http://plaza.umin.ac.jp/~takaabe/

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  • [Patent(Industrial Property Rights)] フェロトーシス抑制薬の同定2020

    • Inventor(s)
      三島英換
    • Industrial Property Rights Holder
      三島英換
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2020
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Published: 2018-04-23   Modified: 2024-12-25  

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