老化制御による新規骨髄増殖性腫瘍治療法の開発

• Project/Area Number: 18K08358
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 湯尻 俊昭 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80346551)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 骨髄増殖性腫瘍 / 細胞老化

Outline of Annual Research Achievements

近年、老化細胞を排除することにより、加齢による低下した臓器機能を回復させることが報告されている。骨髄増殖性腫瘍に認められる特徴的な遺伝子変異は、癌遺伝子誘発性細胞老化を誘発し、細胞老化関連分泌現象による慢性炎症状態から造血幹細胞や造血微小環境に影響を与え、その病態形成に深く関与していると考えられる。そこで臨床検体を用いて老化指標マーカー、細胞老化関連分泌現象について解析し、老化細胞を標的としたsenolytic drugs(老化細胞除去薬)による新規治療法の開発を行う。骨髄増殖性腫瘍は慢性的に進行する悪性疾患であり、かつ脳・心血管イベントの発症リスクの高い疾患でもある。近年、健常人の加齢に伴うクローン性造血は造血器腫瘍リスクと全死因死亡率の上昇に関連していること (NEJM 371:2488-98，2014)、さらに心血管疾患リスクの上昇に寄与していることが報告された(N Engl J Med 377, 111-21, 2017)。クローン性造血のうち、DNMT3A, TET2, ASXL1などのエピジェネティック制御因子以外にも、MPNsに高頻度に認められるJAK2変異も高率に認められた。MPNsは血栓症のリスクが高く、一般的に抗血小板・抗血栓療法が行われている。さらにMPNsは比較的高齢者に発症し、経過は緩やかであるが進行性である。二次性骨髄線維化や形質転換し急性白血病化すると極めて予後不良である。
我々は骨髄増殖性腫瘍患者の臨床検体を用いて経時的に変化する遺伝子異常を次世代シークエンサーにより解析し、上記のクローン性造血に関連する遺伝子変異を複数同定した。この変異をより簡便な方法により同定することで、予後予測につながる研究に着手している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨髄増殖性腫瘍患者の臨床検体を用い経時的に変化する遺伝子異常を次世代シークエンサーにより解析したところ幾つかの遺伝子変異を同定した。この変異をより簡便な検出法を確立すべく検討中である。また細胞老化に関与するテロメア合成酵素であるテロメラーゼの構成成分TERTの一塩基多型が骨髄増殖性腫瘍の発症リスクに関連することをInternational Journal of Hematology誌に報告した(Matsuguma M. et. al Int J Hematol.110:690-698,2019)。

Strategy for Future Research Activity

非ドライバー変異である遺伝子変異をより簡便な方法により同定する方法を開発するとともに、基礎的実験として老化細胞を除去する薬剤のスクリーニングや効果的な投与法を検討し新規治療法の開発を進めていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] TERT and JAK2 polymorphisms define genetic predisposition to myeloproliferative neoplasms in Japanese patients. (2019)
  • Author(s): Matsuguma M, Yujiri T, Yamamoto K, Kajimura Y, Tokunaga Y, Tanaka M, Tanaka Y, Nakamura Y, Tanizawa Y.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 110 Pages: 690-698
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02742-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis With Acute Progressive Nodular Lesions Depicted on High-Resolution Computed Tomography. (2019)
  • Author(s): Kunihiro Y, Hara A,, Ikeda E, Nakada N, Murakami T, Hayashi M, Okabe K, Yujiri T, Kamei H, Tanaka N, Onoda H, Matsumoto T, Ito K
  • Journal Title: J Thorac Imaging. Volume: 34
  • DOI: 10.1097/rti.0000000000000446
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential diagnosis of pulmonary infections in immunocompromised patients using high-resolution computed tomography. (2019)
  • Author(s): Kunihiro Y, Tanaka N,, Kawano R, Yujiri T, Kubo M, Ueda K, Gondo T, Kobayashi T, Matsumoto T.
  • Journal Title: Eur Radiol. Volume: 29 Pages: 6089-6099
  • DOI: 10.1007/s00330-019-06235-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significance of Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Combined High-Dose Cytarabine, Cyclophosphamide, and Total Body Irradiation in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Myeloid Malignant Neoplasms. (2019)
  • Author(s): Nakamura Y, Tanaka Y, Tanaka M, Yamamoto K, Matsuguma M, Kajimura Y, Tokunaga Y, Yujiri T, Tanizawa Y
  • Journal Title: Transplant Proc. Volume: 51 Pages: 896-900
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2019.01.079
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bortezomib-based strategy with autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma: a phase II study by the Japan Study Group for Cell Therapy and Transplantation (JSCT-MM12). (2019)
  • Author(s): Sunami K, Matsumoto M, Fuchida SI, Omoto E, Takamatsu H, Adachi Y, Choi I, Fujishima N, Kiguchi T, Miyamoto T, Maeda A, Suzumiya J, Yamamura R, Nagafuji K, Nakazato T, Kuroda Y, Yujiri T, Takamatsu Y, Harada M, Akashi K
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 24 Pages: 966-975
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01436-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transient Appearance of Plasmablasts in the Peripheral Blood of Japanese Patients With Severe Fever With Thrombocytopenia Syndrome. (2019)
  • Author(s): Takahashi T, Suzuki T, Hiroshige S, Nouno S, Matsumura T, Tominaga T, Yujiri T, Katano H, Sato Y, Hasegawa H.
  • Journal Title: J Infect Dis. Volume: 220 Pages: 23-27
  • DOI: 10.1093/infdis/jiz054
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Final analysis of the JALSG Ph+ALL202 study: tyrosine kinase inhibitor-combined chemotherapy for Ph+ALL. (2018)
  • Author(s): Hatta Y, Mizuta S, Matsuo K, Ohtake S, Iwanaga M, Sugiura I, Doki N, Kanamori H, Ueda Y, Yoshida C, Dobashi N, Maeda T, Yujiri T, Monma F, Ito Y, Hayakawa F, Takeuchi J, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T
  • Journal Title: Ann Hematol. Volume: 97 Pages: 1535-1545
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3323-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Efficacy and Long-Term Outcomes of Autologous Stem Cell Transplantation in POEMS Syndrome: a Nation-Wide Survey in Japan. (2018)
  • Author(s): Kawajiri-Manako Chika、Sakaida Emiko、Ohwada Chikako、Miyamoto Toshihiro、Azuma Taichi、Taguchi Jun、Mori Takehiko、Hasegawa Yuichi、Kondo Tadakazu、Yujiri Toshiaki、Yoshimitsu Makoto、Imada Kazunori、Kurahashi Shingo、Kahata Kaoru、Ichinohe Tatsuo、Hirokawa Makoto、Atsuta Yoshiko、Nakaseko Chiaki
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant Volume: 24 Pages: 1180-1186
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.01.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A distinct subtype of Epstein Barr virus positive T/NK-cell lymphoproliferative disorder: Adult patients with chronic active Epstein Barr virus infection-like features. (2018)
  • Author(s): Kawamoto K, Miyoshi H, Suzuki T, Kozai Y, Kato K, Miyahara M, Yujiri T, Choi I, Fujimaki K, Muta T, Kume M, Moriguchi S, Tamura S, Kato T, Tagawa H, Makiyama J, Kanisawa Y, Sasaki Y, Kurita D, Yamada K, Shimono J, Sone H, Takizawa J, Seto M, Kimura H, Ohshima K.
  • Journal Title: Haematologica Volume: Epub Pages: 1018-1028
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.174177
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia: a phase III study by JALSG. (2018)
  • Author(s): Sakura T、Hayakawa F、Sugiura I、Murayama T、Imai K、Usui N、Fujisawa S、Yamauchi T、Yujiri T、Kakihana K、Ito Y、Kanamori H、Ueda Y、Miyata Y、Kurokawa M、Asou N、Ohnishi K、Ohtake S、Kobayashi Y、Matsuo K、Kiyoi H、Miyazaki Y、Naoe T
  • Journal Title: Leukemia. Volume: 32 Pages: 626-632
  • DOI: 10.1038/leu.2017.283
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 遺伝子チップによるMPN疾患関連遺伝子変異の検出 (2019)
  • Author(s): 吉村翠, 高光恵美, 大場光芳, 山野博文, 松隈雅史, 湯尻俊昭
  • Organizer: 第59回 日本臨床化学会年次学術集会
• [Presentation] イノツズマブ オゾガマイシンによる再寛解導入療法後に同種移植を行ったB細胞性急性リンパ性白血病 (2019)
  • Author(s): 松隈雅史, 田中芳紀, 山下浩司, 梶邑泰子, 徳永良洋, 山本薫, 田中真由美, 中邑幸伸, 湯尻俊昭, 谷澤幸生
  • Organizer: 第41回 日本造血細胞移植学会
• [Presentation] JAK2エキソン12変異を含むMPN疾患関連遺伝子変異スクリーニングキットの開発 (2019)
  • Author(s): 高光 恵美, 吉村 翠, 大場 光芳, 山野 博文, 松隈 雅史, 湯尻 俊昭
  • Organizer: 第81回 日本血液学会学術集会
• [Presentation] MPL遺伝子変異陽性ET患者における変異量と臨床経過の検討 (2019)
  • Author(s): 松隈 雅史, 湯尻 俊昭, 梶邑 泰子, 徳永 良洋, 山本 薫, 杉山 暁子, 田中 真由美, 田中 芳紀, 中邑 幸伸, 谷澤 幸生
  • Organizer: 第81回 日本血液学会学術集会