Elucidation of mechanisms of emergences of B cell malignancies by PU.1 down-regulation and its application for treatment strategies

• Project/Area Number: 18K08363
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 奥野 豊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80363539)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: PU.1 / 腫瘍抑制因子 / DLBCL / B細胞リンパ腫 / 多発性骨髄腫 / KL-6 / Mucin 1 / B細胞腫瘍 / 古典的ホジキンリンパ腫 / 治療

Outline of Annual Research Achievements

我々はPU.1の発現低下がB細胞腫瘍の発症につながるのかどうかを直接検証するために、PU.1を成熟B細胞から形質細胞でのみ欠失させたCγ1-Cre PU.1 KO mouseを作成しており、高齢になると70%のマウスでDLBCL様のB細胞リンパ腫が発症することを見出している。このB細胞リンパ腫細胞を免疫不全マウス(Rag2-/-Jak3-/-)に移植するとレシピエントマウスは１ヶ月以内に全て致死となり、リンパ腫細胞浸潤による著明な脾腫を認めた。これらのBリンパ腫細胞にレンチウイルスベクターを用いてPU.1を発現させると半分のマウスはレスキューされて長期生存したことから、このB細胞リンパ腫細胞にとってもPU.1が腫瘍抑制因子であることが示された。そこで我々はRNA-seqなどで遺伝子発現解析を行った。3匹のCγ1-Cre PU.1 KO mouse由来のB細胞リンパ腫細胞と、コントロールとして2匹のPU.1-loxPマウスの脾臓由来正常B細胞とでRNA-seqを行い、正常B細胞と比較してB細胞リンパ腫にて発現上昇している遺伝子群、発現低下している遺伝子群を見出し、それらの遺伝子のPathway analysisを行っているところである。
また、多発性骨髄腫細胞の患者の中に血清KL-6高値を示す予後不良の群があること、これらの患者においてはKL-6糖鎖抗原の蛋白であるMucin 1が高発現しており、KL-6高値のMM患者由来の骨髄腫細胞株のMucin 1の発現をshRNAで抑えることで細胞増殖停止が誘導されること、また異種移植のマウスの系でこの細胞株による腫瘍の増殖をshRNAが完全に抑制することを示した。従って、KL-6高値の骨髄腫患者においてはMucin 1の高発現が骨髄腫細胞の増殖に深く関わっていることを示した。

Research Products

• [Journal Article] Base-to-apex gradient pattern of cardiac impairment identified on myocardial T1 mapping in cardiac amyloidosis (2019)
  • Author(s): Oda Seitaro、Kawano Yawara、Okuno Yutaka、Utsunomiya Daisuke、Nakaura Takeshi、Tsujita Kenichi、Yamashita Yasuyuki
  • Journal Title: Radiology Case Reports Volume: 14 Issue: 1 Pages: 72-74
  • DOI: 10.1016/j.radcr.2018.09.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potential anti-lymphoma effect of M-CSFR inhibitor in adult T-cell leukemia/lymphoma (2018)
  • Author(s): Yoshihiro Komohara,1,2) Osamu Noyori,3) Yoichi Saito,1) Hiroto Takeya,1) Muhammad Baghdadi,4) Fumihito Kitagawa,4) Naoki Hama,4) Kozo Ishikawa,4) Yutaka Okuno,5) Kisato Nosaka,5) Ken-ichiro Seino,4) Masao Matsuoka,5) and Shinya Suzu3)
  • Journal Title: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology Volume: 58 Issue: 4 Pages: 152-160
  • DOI: 10.3960/jslrt.18034
  • NAID: 130007529824
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MUC1/KL-6 expression confers an aggressive phenotype upon myeloma cells (2018)
  • Author(s): Endo Shinya、Nishimura Nao、Kawano Yawara、Ueno Niina、Ueno Shikiko、Tatetsu Hiro、Komohara Yoshihiro、Takeya Motohiro、Hata Hiroyuki、Mitsuya Hiroaki、Masao Matsuoka、Okuno Yutaka
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 507 Issue: 1-4 Pages: 246-252
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential roles of Rad18 and Chk2 in genome maintenance and skin carcinogenesis following UV exposure. (2018)
  • Author(s): Tanoue, Y., Toyoda, T., Sun, J, Mustofa, M.K., Tateishi, C., Endo, S., Motoyama, N., Araki, K., Wu, D., Okuno, Y., Tsukamoto, T., Takeya, M., Ihn, H., Vaziri, C., Tateishi, S.
  • Journal Title: J. Invest. Dermatol. Volume: 138 Issue: 12 Pages: 2550-2557
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.05.015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bufalin induces DNA damage response under hypoxic condition in myeloma cells (2018)
  • Author(s): Fujii Eri、Inada Yuki、Kakoki Misaki、Nishimura Nao、Endo Shinya、Fujiwara Shiho、Wada Naoko、Kawano Yawara、Okuno Yutaka、Sugimoto Toshiya、Hata Hiroyuki
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 15 Pages: 6443-6449
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8091
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isolated Pancreatic Myeloid Sarcoma Associated with t(8;21)/<i>RUNX1-RUNX1T1</i> Rearrangement (2018)
  • Author(s): Tokunaga Kenji、Yamamura Ayako、Ueno Shikiko、Kikukawa Yoshitaka、Yamaguchi Shunichiro、Hidaka Michihiro、Matsuno Naofumi、Kawaguchi Tatsuya、Matsuoka Masao、Okuno Yutaka
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 57 Issue: 4 Pages: 563-568
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8912-17
  • NAID: 130006351526
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Elotuzumab plus lenalidomide/dexamethasone prolongs survival duration of relapsed and refractory (RR) multiple myeloma patients (2018)
  • Author(s): 奥野 豊、河野 和、上野 志貴子、畑 裕之、松岡 雅雄
  • Organizer: 日本血液学会