Development of novel therapeutic strategies targeting cellular metabolism in autoimmune diseases
| Project/Area Number |
18K08387
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
|
|---|
| Research Institution | Kobe University |
|---|
Principal Investigator |
三枝 淳 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (20514970)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森信 暁雄 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (10294216)
河野 誠司 神戸大学, 医学部附属病院, 特命教授 (20351512)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2018)
|
| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
|
|---|
| Keywords | 関節リウマチ / 代謝 / グルタミノリシス / ラパマイシン / 自己免疫疾患 / オートファジー / 全身性自己免疫疾患 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
グルタミン代謝阻害薬による関節炎抑制効果、さらには同阻害薬に薬効の異なる薬剤を併用した場合の併用効果について検討を行った。今年度は、グルタミン代謝阻害薬である6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンと、mTOR阻害薬であるラパマイシンに着目した。
まずin vitroの解析により、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンおよびラパマイシンは、それぞれ単独でCD4陽性T細胞の増殖を抑制することを明らかにした。さらに両者を併用すると、単剤の場合と比較して有意に強い増殖抑制効果を示すことを明らかにした。また、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンおよびラパマイシンは、Th17細胞分化を抑制することも発見した。
両薬剤の骨髄細胞への影響についても検討を行った。その結果、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンはラパマイシンよりも強く樹状細胞およびマクロファージへの分化を抑制し、骨髄由来抑制細胞（MDSC）への分化を促進した。一方、ラパマイシン投与によりMDSCはより強いT細胞抑制能を獲得した。
最後に、両薬剤のマウス関節炎抑制効果について検討した。その結果、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンとラパマイシンの併用により、相加的にマウス関節炎が抑制されることを証明した。その効果はリンパ球への影響が主体であったが、骨髄系細胞および滑膜細胞への影響も示唆された。。
以上、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンとラパマイシンの併用は、マウス関節炎を相加的に抑制することを明らかにした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンとラパマイシンの併用により、マウス関節炎が強く抑制されることを明らかにしたため。
|
| Strategy for Future Research Activity |
さらに、代謝阻害薬と他剤の併用効果についての検討を続けてゆく。特に、グルタミン代謝阻害薬とオートファジー阻害薬の併用による関節炎抑制効果について解析を進める予定である。
|
Report
(1 results)
Research Products
(9 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Combination therapy of rapamycin and a glutamine antagonist facilitates the expansion of myeloid-derived suppressor cells and ameliorates arthritis in SKG mice.2018
Author(s)
Ueda Y, Saegusa J, Okano T, Sendo S, Yamada H, Ichise Y, Naka I, Takahashi S, Akashi K, Onishi A, Morinobu A
Organizer
The 19th Annual European Congress of Rheumatology - EULAR
Related Report
Int'l Joint Research
