気道炎症におけるプロトン感知性受容体OGR1を介した新規吸入薬開発への挑戦

• Project/Area Number: 18K08404
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 齋藤 悠 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80447268)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: プロトン / 気道炎症 / 炎症 / アレルギー / 気管支喘息

Outline of Annual Research Achievements

血液中pHは7.4付近に厳密に保たれているが、炎症部位、虚血部位では炎症性細胞の集積、酸素供給の停止などによる解糖系の亢進によって乳酸が大量に産生するためpHの低下が予想される。
実際、炎症性細胞の集積した腫瘍内部、関節リウマチや気道炎症部位ではpHが6以下に低下することが知られている。私たちはこれまで、OGR1knock out (KO)マウスを作成し、気管支喘息モデルにおいて、OGR1 KOマウスでは好酸球性気道炎症が抑制されることを報告してきた。OGR1は気道構成細胞、炎症細胞に発現し、炎症のレギュレーターとして重要な働きをしていることがわかっている。本研究ではプロトン感知性受容体OGR1が気道炎症性疾患において、どのような役割を担っているのか、より詳細に解析することを目的とする。気管支喘息だけではなく、OGR1 KOマウスを用いて、急性呼吸促迫症候群（ARDS）モデルの作成を行い、OGR1が急性気道炎症においてどのような役割を果たすか解析した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

コロナ感染症の影響により、臨床、教育業務内容が増えてしまったため、十分に研究を行う時間を作れなかった。

Strategy for Future Research Activity

in vivo実験ではARDSモデルの作成を行い、肺胞洗浄液、肺組織を採取できているため、それらを用いて、炎症性サイトカインの動向などを確認する。
in vitro実験ではマウス骨髄由来マクロファージ細胞を用いて解析を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents. (2022)
  • Author(s): (2)Arai S, Fujiwara K, Kojima M, Aoki-Saito H, Yatomi M, Saito T, Koga Y, Fukuda H, Watanabe M, Matsunaga S, Hisada T, Shuto S
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 87(15) Issue: 15 Pages: 10501-10508
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c01110
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Influence of obesity in interstitial lung disease associated with anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies. (2022)
  • Author(s): Yamaguchi K, Fukushima Y, Yamaguchi A, Itai M, Shin Y, Uno S, Muto S, Kouno S, Tsurumaki H, Yatomi M, Aoki-Saito H, Hara K, Koga Y, Sunaga N, Endo Y, Motegi SI, Nakasatomi M, Sakairi T, Ikeuchi H, Hiromura K, Hisada T, Tsushima Y, Kuwana M, Maeno T.
  • Journal Title: Respiratory Medicine Volume: Mar;193 Pages: 106741-106741
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2022.106741
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metal-Stimulated Interleukin-6 Production Through a Proton-Sensing Receptor, Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1, in Human Bronchial Smooth Muscle Cells: A Response Inhibited by Dexamethasone (2021)
  • Author(s): Kadowaki Maiko、Sato Koichi、Kamio Hisashi、Kumagai Makoto、Sato Rikishi、Nyui Takafumi、Umeda Yukihiro、Waseda Yuko、Anzai Masaki、Aoki-Saito Haruka、Koga Yasuhiko、Hisada Takeshi、Tomura Hideaki、Okajima Fumikazu、Ishizuka Tamotsu
  • Journal Title: Journal of Inflammation Research Volume: Volume 14 Pages: 7021-7034
  • DOI: 10.2147/jir.s326964
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of Resolvin E3, a Proresolving Lipid Mediator, and Its Deoxy Derivatives: Identification of 18-Deoxy-resolvin E3 as a Potent Anti-Inflammatory Agent (2020)
  • Author(s): Fukuda Hayato、Ikeda Hiroyuki、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Ishimura Kohei、Fujiwara Koichi、Aoki-Saito Haruka、Hisada Takeshi、Watanabe Mizuki、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Shuto Satoshi
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 85 Issue: 21 Pages: 14190-14200
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01701
  • NAID: 120007168587
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Treatment with Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors, History of Allergy, and Hypercalcemia Are Risk Factors of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in HIV-Negative Pulmonary Tuberculosis Patients (2019)
  • Author(s): Hachisu Yoshimasa、Koga Yasuhiko、Kasama Shu、Kaira Kyoichi、Yatomi Masakiyo、Aoki-Saito Haruka、Tsurumaki Hiroaki、Kamide Yosuke、Sunaga Noriaki、Maeno Toshitaka、Ishizuka Tamotsu、Hisada Takeshi
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 9 Issue: 1 Pages: 96-96
  • DOI: 10.3390/jcm9010096
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Resolvin E3 Attenuates Allergic Airway Inflammation via the interleukin-23-interleukin-17A Pathway (2019)
  • Author(s): Sato M, Aoki-Saito H, Fukuda H, Ikeda H, Koga Y, Yatomi M, Tsurumaki H, Maeno T, Saito T, Nakakura T, Mori T, Yanagawa M, Abe M, Sako Y, Dobashi K, Ishizuka T, Yamada M, Shuto S, Hisada T.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: Nov;33(11) Issue: 11 Pages: 12750-12759
  • DOI: 10.1096/fj.201900283r
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of Cyclic AMP Response Element Binding Activation in the ERK1/2 and p38 MAPK Signalling Pathway in Central Nervous System, Cardiovascular System, Osteoclast Differentiation and Mucin and Cytokine Production (2019)
  • Author(s): Koga Yasuhiko、Tsurumaki Hiroaki、Aoki-Saito Haruka、Sato Makiko、Yatomi Masakiyo、Takehara Kazutaka、Hisada Takeshi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Issue: 6 Pages: 1346-1346
  • DOI: 10.3390/ijms20061346
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Extracellular acidification-induced CXCL8 production through a proton-sensing receptor OGR1 in human airway smooth muscle cells: a response inhibited by dexamethasone. (2019)
  • Author(s): M. Kadowaki, H. Yamada, K. Sato, H. Shigemi, Y. Umeda, M. Morikawa, Y. Waseda, M. Anzai, Y. Kamide, H. Aoki-Saito, T. Hisada, F. Okajima, T. Ishizuka
  • Journal Title: J. Inflamm. (Lond.) Volume: 16 Issue: 1 Pages: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12950-019-0207-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] プロトン感知性Gタンパク質共役型受容体OGR1の塩酸投与によるマウスARDSモデルにおける働き (2022)
  • Author(s): 齋藤悠、茂木千尋、齋藤従道、鶴巻寛朗、矢冨正清、古賀康彦、佐藤真季子、山口彩、山口公一、砂長則明、前野敏孝、石塚全、岡島史和、久田剛志
  • Organizer: 第６２回呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] マウスARDSモデルにおけるプロトン感知性Gタンパク質共役型受容体OGR1の働き (2022)
  • Author(s): 齋藤悠、茂木千尋、齋藤従道、鶴巻寛朗、矢冨正清、古賀康彦、佐藤真季子、砂長則明、前野敏孝、石塚全、岡島史和、久田剛志
  • Organizer: 第７１回アレルギー学会学術大会
• [Presentation] ResolvinE3のアレルギー性気道炎症に対する作用機序の検討 (2020)
  • Author(s): 佐藤 真季子, 齋藤 悠, 古賀 康彦, 矢冨 正清, 鶴巻 寛朗, 前野 敏孝, 石塚 全, 土橋 邦生, 砂長 則明, 周東 智, 山田 正信, 久田 剛志
  • Organizer: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 樹状細胞に対する炎症収束性メディエーターResolvinE3の作用の検討 (2020)
  • Author(s): 佐藤 真季子, 齋藤 悠, 鶴巻 寛朗, 矢冨 正清, 古賀 康彦, 砂長 則明, 前野 敏孝, 石塚 全, 柳川 正隆, 佐甲 靖志, 阿部 充宏, 土橋 邦生, 周東 智, 久田 剛志
  • Organizer: JSA/WAO joint congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Resolvin E1 and E3 dampens asthmatic inflammation in a murine model (2020)
  • Author(s): M. Sato, H. Aoki-Saito, H. Fukuda, Koga, M. Yatomi, H. Tsurumaki ,N.Sunaga, T.Maeno, K. Dobashi, M. Yamada, S. Shuto, T. Hisada,
  • Organizer: European Respiratory Society 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 最近のアレルギーの知見~各科女性医師・若手医師の活躍というシンポジウムで、内科の立場から「Resolvin E3 (RvE3)のマウス気管支喘息モデルにおける効果に対する解析」 (2019)
  • Author(s): 齋藤 悠
  • Organizer: 第3回日本アレルギー学会関東地方会
  • Invited
• [Book] アレルギーの臨床 (2021)
  • Author(s): 齋藤（青木） 悠、齋藤従道、久田剛志
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 北隆館/ニューサイエンス社