Development of chronotherapy for rheumatoid arthritis targeting the clock gene Bmal1.

• Project/Area Number: 18K08408
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Hashiramoto Akira 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (80346246)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2018: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: Ｂｍａｌ１ / 時計遺伝子 / 関節リウマチ / 滑膜細胞 / Bmal1

Outline of Final Research Achievements

In this study, we examined the process by which the clock gene Bmal1 leads to pannus formation and irreversible osteochondral destruction in synovial tissues of rheumatoid arthritis via inflammatory mediator production, tumor-like proliferation, and cell migration in synovial cells. The results showed that Bmal regulates TNFa-induced CCL2 expression and induction of MMP3, CCL2, IL6, and IL15 expression in synovial cells and is involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

リウマチ関節内の血球系細胞の相互作用や滑膜細胞からの炎症性メディエーター産生におけるBmal1遺伝子の役割は明らかではなかったが、本研究により、その一端が明らかになった。リウマチ発症によって経時的な発現が攪乱されたBmal1遺伝子を標的とした治療法が確立されれば、症状の日内変動に合わせた投薬時間の設定と薬理効果の最適化によって、感染症、肝・腎障害、血球減少症などの副次作用の回避と治療効果の最大化を達成できる可能性がある。また本研究はBmal1遺伝子や炎症性メディエーターを介したパラクライン機構の解明に留まらずリウマチ関節内環境の総合的な理解につながる可能性を有するものである。

Research Products

• [Journal Article] Chronotherapy targeting cytokine secretion attenuates collagen-induced arthritis in mice (2020)
  • Author(s): Yaekura Arisa、Yoshida Kohsuke、Morii Kanta、Oketani Yuto、Okumura Ikumi、Kaneshiro Kenta、Shibanuma Nao、Sakai Yoshitada、Hashiramoto Akira
  • Journal Title: International Immunopharmacology Volume: 84 Pages: 106549-106549
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106549
  • NAID: 120006873062
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expressions of circadian clock genes represent disease activities of RA patients treated with biological DMARDs. (2019)
  • Author(s): Kaneshiro K, Yoshida K, Morii K, Oketani Y, Uchida K, Yaekura A, Okumura I, Hashimoto T, Kawasaki Y, Shibanuma N, Sakai Y, Hashiramoto A.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 293-300
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1602242
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Interleukin-6 and tumour necrosis factor-α cooperatively promote cell cycle regulators and proliferate rheumatoid arthritis fibroblast-like synovial cells. (2019)
  • Author(s): Kaneshiro K, Sakai Y, Suzuki K, Uchida K, Tateishi K, Terashima Y, Kawasaki Y, Shibanuma N, Yoshida K, Hashiramoto A.
  • Journal Title: Scand J Rheumatol. Volume: 48 Issue: 5 Pages: 353-361
  • DOI: 10.1080/03009742.2019.1602164
  • NAID: 120006778281
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conditional Upregulation of IFN-α Alone Is Sufficient to Induce Systemic Lupus Erythematosus. (2019)
  • Author(s): Akiyama C, Tsumiyama K, Uchimura C, Honda E, Miyazaki Y, Sakurai K, Miura Y, Hashiramoto A, Felsher DW, Shiozawa S.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 203 Issue: 4 Pages: 835-843
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801617
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Methotrexate upregulates circadian transcriptional factors PAR bZIP to induce apoptosis on rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. (2018)
  • Author(s): Suzuki K, Yoshida K, Ueha T, Kaneshiro K, Nakai A, Hashimoto N, Uchida K, Hashimoto T, Kawasaki Y, Shibanuma N, Nakagawa N, Sakai Y, Hashiramoto A.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther. Volume: 20 Issue: 1 Pages: 55-64
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1552-9
  • NAID: 120006459803
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TNF-α induces expression of the circadian clock gene Bmal1 via dual calcium-dependent pathways in rheumatoid synovial cells. (2018)
  • Author(s): Yoshida K, Nakai A, Kaneshiro K, Hashimoto N, Suzuki K, Uchida K, Hashimoto T, Kawasaki Y, Tateishi K, Nakagawa N, Shibanuma N, Sakai Y, Hashiramoto A
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 495 Issue: 2 Pages: 1675-1680
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A variant of death-receptor 3 associated with rheumatoid arthritis interferes with apoptosis-induction of T cell. (2018)
  • Author(s): Hashiramoto A, Konishi Y, Murayama K, Kawasaki H, Yoshida K, Tsumiyama K, Tanaka K, Mizuhara M, Shiotsuki T, Kitamura H, Komai K, Kimura T, Yagita H, Shiozawa K, Shiozawa S.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 293 Issue: 6 Pages: 1933-43
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.798884
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] IL-6はミトコンドリア内因性経路を介して関節リウマチ滑膜細胞に細胞死抵抗性をもたらす (2020)
  • Author(s): 桶谷優斗、内田京、鈴木行人、金城健太 、森井寛太、八重倉愛里沙、
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会学術総会
• [Presentation] IL-6、TNFα刺激によるRA滑膜細胞の増殖は時計制御遺伝子Tefによって制御される (2020)
  • Author(s): 森井寛太、桶谷優斗、金城健太、奥村郁美、八重倉愛里沙、吉田幸祐、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会学術総会
• [Presentation] JAK阻害剤Baricitinibを用いた薬物時間療法はマウス関節炎を効果的に抑制する (2020)
  • Author(s): 八重倉愛里沙、森井寛太、桶谷優斗、奥村郁美、金城健太、吉田幸祐 、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会学術総会
• [Presentation] TNFα誘導性CCL2は転写因子RORα/REV-ERBα、ヒストンアセチル化酵素CBP/p300を介してRA滑膜細胞の遊走に関与する (2020)
  • Author(s): 奥村郁美、吉田幸祐、金城健太、八重倉愛里沙、桶谷優斗、森井寛太、立石耕司、寺島康浩、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会学術総会
• [Presentation] “Roles Of Histone Acetyltransferases CBP/p300 And Transcriptional Factor RORα/REV-ERBα Against TNFα-induced CCL2 Expression in RA-FLSs.” (2019)
  • Author(s): Ikumi Okumura, Kohsuke Yoshida, Kenta Kaneshiro, Koto Uchida, Arisa Yaekura, Yuto Oketani, Kanta Morii, Koji Tateishi, Yasuhiro Terashima, Yoshiko Kawasaki, Nao Shibanuma, Yoshitada Sakai, Akira Hashiramoto.
  • Organizer: 米国リウマチ学会2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] “Chronotherapy using Baricitinib attenuates Collagen-induced Arthritis in mice.” (2019)
  • Author(s): Arisa Yaekura, Kanta Morii, Yuto Oketani, Ikumi Okumura, Kenta Kaneshiro, Kohsuke Yoshida, Yoshiko Kawasaki, Nao Shibanuma, Yoshitada Sakai, Akira Hashiramoto.
  • Organizer: 米国リウマチ学会2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TNF阻害剤の基礎と臨床 (2019)
  • Author(s): 柱本照
  • Organizer: 第84回日本インターフェロン・サイトカイン学会
  • Invited
• [Presentation] JAK阻害剤が拓く最新リウマチ診療 (2019)
  • Author(s): 柱本照
  • Organizer: 第40回 日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Presentation] 関節リウマチモデルマウスにおけるJAK阻害剤を用いた時間治療の検討 (2019)
  • Author(s): 八重倉愛里沙、奥村郁美、金城健太、内田京、森井寛太 、桶谷優斗、吉田幸祐 、川崎善子、柴沼均、酒井良忠 、柱本照。
  • Organizer: 第63回日本リウマチ学会総会
• [Presentation] IL-6は時計遺伝子を介して関節リウマチ滑膜細胞に細胞死抵抗性をもたらす (2019)
  • Author(s): 桶谷優斗、内田京 、鈴木行人、金城健太 、森井寛太 、八重倉愛里沙、 奥村郁美、吉田幸祐 、川崎善子、立石耕司 、寺島康浩、柴沼均 、酒井良忠、柱本照。
  • Organizer: 第63回日本リウマチ学会総会
• [Presentation] 生物学的製剤治療が関節リウマチ患者白血球における時計遺伝子発現を変動させる (2019)
  • Author(s): 森井寛太、桶谷優斗、金城健太、内田京、奥村郁美、八重倉愛里沙、吉田幸祐、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照。
  • Organizer: 第63回日本リウマチ学会総会
• [Presentation] 滑膜細胞におけるTNFα誘導性CCL2発現増加に対するヒストンアセチル化酵素と転写因子RORα/REV-ERBαの役割 (2019)
  • Author(s): 奥村郁美、吉田幸祐、金城健太、内田京、八重倉愛里沙、桶谷優斗、森井寛太、立石耕司、寺島康浩、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照。
  • Organizer: 第63回日本リウマチ学会総会
• [Presentation] 時計遺伝子Bmal1は細胞周期調節因子を介して関節リウマチ滑膜細胞の増殖能を制御する (2018)
  • Author(s): 内田京、吉田幸祐、金城健太、中井綾子、鈴木行人、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • Organizer: 第62回日本リウマチ学会（東京）
• [Presentation] TNF-αはc-Mycを介してリウマチ滑膜細胞のp27Kip発現を変化させる (2018)
  • Author(s): 金城健太、吉田幸祐、中井綾子、鈴木行人、内田京、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • Organizer: 第62回日本リウマチ学会（東京）
• [Presentation] IL-6とTNFaは細胞周期調節因子を介して協調的に滑膜細胞増殖に関与する (2018)
  • Author(s): 金城健太、吉田幸祐、中井綾子、鈴木行人、内田京、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • Organizer: 第62回日本リウマチ学会（東京）
• [Presentation] IL-6は時計遺伝子を介して滑膜細胞に細胞死抵抗性をもたらす (2018)
  • Author(s): 鈴木行人、吉田幸祐、金城健太、中井綾子、内田京、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • Organizer: 第62回日本リウマチ学会（東京）
• [Presentation] IL-6 and TNF-a cooperate to modulate Cell Cycle of RA-FLS via Cyclin Dependent Kinase 6. (2018)
  • Author(s): K. Kaneshiro, K. Yoshida, A. K. Uchida, T. Hashimoto, Y. Kawasaki, N. Tateishi, N. Terashima Y, Shibanuma, Y. Sakai, A. Hashiramoto.
  • Organizer: 2018ACR/ARHP Annual Meeting (Chicago)
  • Int'l Joint Research