難治性感染症の再燃と蔓延を阻止する治療戦略の開発とビッグデータ解析

• Project/Area Number: 18K08448
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 片山 由紀 順天堂大学, 医学部, 助教 (60365591)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: MRSA / TOF-MS / Vancomycin / VISA / slow-VISA / hetero-VISA / 黄色ブドウ球菌 / 薬剤耐性 / 病原性

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、全ての疾病に関わる人類の脅威“難治性感染症”の克服を目的とする。菌血症や院内感染の起因菌第一位の「難治性MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）感染症」は人類の脅威である。近年、第一選択薬のバンコマイシン（VCM）化学療法も奏功しない感
染症再燃の症例が多数報告され、とくに造血器疾患をもつ易感染患者の場合は、敗血症や心内膜炎等による致死率が高い。しかし多数の症例報告数に比べ、その患者からほとんどVCM耐性菌は検出されず問題となっていた。
そこで我々は、 VCM耐性菌の検出法を改良し検討した結果、世界で初めて１）新規表現型の「slow-VISA（バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌）」を見いだし、２）それがMRSA感染症再燃機構に関与していることをin vitro条件下で証明した。３）slow-VISA は
増殖が遅く72 時間以降に生育してくるがsmall colony variant とは異なる性質をもち、４）既存のVISA の耐性化機構と異なることがSNPs 、トランスクリプトームやメタボローム解析より示唆された（緊縮応答の違い）。５）さらに、臨床分離MRSA 株からslow-VISA を検出するため、slow-VISAの検出方法を確立した（特許申請中）。６）確立したslow-VISA 検出法により国内18施設における血液培養由来MRSA958株を調査したところ、現段階で 215株中45 株がslow-VISA と判定された。以上より、既存の世界基準の方法(CLSI) では、MIC を48時間で判定するためVISA の検出数が少なく、増殖の遅い薬剤耐性菌を検出できなかったことが示唆された。７）臨床データと相関性を検討したところ、slow-VISA を検出した菌血症患者の
死亡率と相関していた。
現在、菌血症患者のslow-VISA の追跡調査を実施している。

Research Products

• [Journal Article] Rapid and easy detection of low-level resistance to vancomycin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry. (2018)
  • Author(s): Asakura K, Azechi T, Sasano H, Matsui H, Hanaki H, Miyazaki M, Takata T, Sekine M, Takaku T, Ochiai T, Komatsu N, Shibayama K, Katayama Y, Yahara K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 13(3) Issue: 3 Pages: e0194212-e0194212
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0194212
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 血液培養液由来slow-growth vancomycin non-susceptible S.aureusのバンコマイシン耐性化機構について。 (2018)
  • Author(s): ○片山由紀、畦地拓哉、宮崎元康、矢原耕史、鈴木仁人、仲村佳彦、松井秀仁、朝倉 弘太、笹野央、高田徹、柴山恵吾、花木秀明
  • Organizer: MRSAフォーラム2018
• [Presentation] ダプトマイシン治療後に再燃したslow-VISA感染症の解析 (2018)
  • Author(s): 畦地拓哉、片山由紀、宮崎元康、矢原耕史、鈴木仁人、松井秀仁、岡村圭祐、仲村佳彦、小宮ゆきえ、浦田秀則、笹野央、朝倉弘太、山口哲央、柴山恵吾、花木秀明、高田徹
  • Organizer: MRSAフォーラム2018
• [Presentation] 「MAIDI-TOF MSデータを用いたバンコマイシン低感受性 MRSA株の自動判別」 (2018)
  • Author(s): 朝倉弘太、片山由紀、畦地拓哉、宮崎元康、笹野央、松井秀仁、高田徹、花木秀明、矢原耕史。
  • Organizer: 第６５回日本化学療法学会東日本支部総会