Mitochondrial associated molecule DPYSL4 regulates adipose function and tumor suppressor

• Project/Area Number: 18K08464
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Nagano Hidekazu 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (60788876)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: ミトコンドリア / 脂肪細胞 / 細胞内代謝 / 酸化的リン酸化 / がん抑制機能 / 肥満 / 酸素消費

Outline of Final Research Achievements

Dihydropyrimidinase-like 4 (DPYSL4) has been identified a p53-inducible regulator of energy metabolism using RNA sequencing in both cancer cells and adipocytes. DPYSL4 was localized in the mitochondria in response to DNA damage or hypoxia. Mitochondria was subjected to 2-D BN/SDS-PAGE followed by immunoblotting. DPYSL4 was detected in the same vertical position as complexes I, III and IV. The knockdown of p53 or DPYSL4 by the CRISPR/Cas9 showed reduction in oxygen consumption rate (OCR) using flux analyzer in preadipocytes. A reduction of matrigel invasion correlates with OCR change in cancer cells. Additionally, immunohistology of adipose tissues demonstrated that p53 was upregulated in obese patients. This is concomitant with high expression of DPYSL4 mRNA in adipose of obese patients. Taken together, these data indicate that DPYSL4 has a tumor suppressor function associated with OXPHOS regulation and may be concerned with pathogenesis of cancer and obesity regulated under p53.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

遺伝子の網羅的発現解析から同定したDPYSL4は、がん細胞と脂肪細胞に共通して認められる。この分子は、エネルギーの産生工場であるミトコンドリアの「呼吸鎖超複合体」と呼ばれる構造に働きかけることで、細胞のエネルギー・代謝調節作用を発揮したり、脂肪細胞の機能を制御する。また、細胞増殖に対して抑制的に働くことから、生活習慣病とがんに関わる重要な分子であることを明らかにした。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Columbia University(米国)
• [Journal Article] TAS4464, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, activates both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways via c-Myc-mediated regulation in acute myeloid leukemia. (2021)
  • Author(s): Ochiiwa H, Ailiken G, Yokoyama M, Yamagata K, Nagano H, Yoshimura C, Muraoka H, Ishida K, Haruma T, Nakayama A, Hashimoto N, Murata K, Nishimura M, Kawashima, Y, Ohara O, Okubo S, Tanaka T
  • Journal Title: Oncogene Volume: 40 Issue: 7 Pages: 1217-1230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01586-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up (2021)
  • Author(s): Hanna Deguchi-Horiuchi, Hisashi Koide, Ikki Sakuma, Yue Gao, Seiichiro Higuchi, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kentaro Horiguchi, Yasuo Iwadate, Naoko Inoshita, Koutaro Yokote, Tomoaki Tanaka
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Issue: 3 Pages: 269-279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • NAID: 130008006379
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Position paper from the Japan Thyroid Association task force on the management of low-risk papillary thyroid microcarcinoma (T1aN0M0) in adults (2021)
  • Author(s): Kazuhiko Horiguchi, Yusaku Yoshida, Kenji Iwaku, Naoya Emoto, Toshihiko Kasahara, Junichiro Sato, Hiroki Shimura, Hisakazu Shindo, Satoru Suzuki, Hidekazu Nagano, Fumihiko Furuya, Noriko Makita, Fumihiko Matsumoto, Katsunori Manaka, Norisato Mitsutake, Megumi Miyakawa, Susumu Yokoya and Iwao Sugitani
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Issue: 7 Pages: 763-780
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0692
  • NAID: 130008068266
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 131I-6β-iodomethyl-19-norcholesterol adrenal scintigraphy as an alternative to adrenal venous sampling in differentiating aldosterone-producing adenoma from bilateral idiopathic hyperaldosteronism (2020)
  • Author(s): Saiga A, ,Hajime Yokota H, Nagano H, Sawada K, Kubota Y, Wada T, Horikoshi T, Tanaka T, Uno T
  • Journal Title: Nuclear Medicine Communications Volume: 41 Issue: 12 Pages: 1226-1233
  • DOI: 10.1097/mnm.0000000000001293
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Small intestinal bacterial overgrowth as a cause of protracted wound healing and vitamin D deficiency in a spinal cord injured patient with a sacral pressure sore: a case report (2020)
  • Author(s): Kubota Y, Nagano H, Ishii K, Kono T, Kono S, Akita S, Mitsukawa N, Tanaka T.
  • Journal Title: BMC Gastroenterology Volume: 20 Issue: 1 Pages: 283-283
  • DOI: 10.1186/s12876-020-01423-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ceritinib Aggravates Glycemic Control in Insulin-treated Patients with Diabetes and Metastatic ALK-positive Lung Cancer (2019)
  • Author(s): Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yoshino Ichiro、Yokote Koutaro、Tanaka Tomoaki
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 58 Issue: 6 Pages: 817-820
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1870-18
  • NAID: 130007614396
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2019-03-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldosterone reduction rate after saline infusion test may be a novel prediction in patients with primary aldosteronism. (2019)
  • Author(s): 27.Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Hashimoto N, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Ban T, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno T, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 19 Issue: 3 Pages: 319-327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2019)
  • Author(s): Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 105 Issue: 2 Pages: 399-406
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adipose-Derived Stem Cells and Ceiling Culture-Derived Preadipocytes Cultured from Subcutaneous Fat Tissue Differ in Their Epigenetic Characteristics and Osteogenic Potential (2019)
  • Author(s): 5.Sasahara Y, Kubota Y, Kosaka K, Adachi N, Yamaji Y, Nagano H, Akita S, Kuroda M, Tanaka T, Bujo H, Mitsukawa N.
  • Journal Title: Plastic and Reconstructive Surgery Volume: 144 Issue: 3 Pages: 644-655
  • DOI: 10.1097/prs.0000000000005913
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The role of tumor suppressor p53 in metabolism and energy regulation, and its implication in cancer and lifestyle-related diseases (2019)
  • Author(s): Hashimoto N, Nagano H, Tanaka, T.
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 66 Issue: 6 Pages: 485-496
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0565
  • NAID: 130007668504
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] p53-inducible DPYSL4 associates with mitochondrial supercomplexes and regulates energy metabolism in adipocytes and cancer cells. (2018)
  • Author(s): Nagano H, Hashimoto N, Nakayama A, Suzuki S, Miyabayashi Y, Yamato A, Higuchi S, Fujimoto M, Sakuma I, Beppu M, Yokoyama M, Suzuki Y, Sugano S, Ikeda K, Tatsuno I, Manabe I, Yokote K, Inoue S, Tanaka T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 115 Issue: 33 Pages: 8370-8375
  • DOI: 10.1073/pnas.1804243115
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glucagonoma with necrolytic migratory erythema: metabolic profile and detection of biallelic inactivation of DAXX gene. (2018)
  • Author(s): ①Tamura A, Ogasawara T, Fujii Y, Kaneko H, Nakayama A, Higuchi S, Hashimoto N, Miyabayashi Y, Fujimoto M, Komai E, Kono T, Sakuma I, Nagano H, Suzuki S, Koide H, Yokote K, Iseki K, Oguma R, Matsue H, Nojima H, Sugiura K, Yoshitomi H, Ohtsuka M, Rahmutulla B, Kaneda A, Inoshita N, Ogawa S, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 23 Issue: 7 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1210/jc.2017-02646
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割 (2020)
  • Author(s): 高 躍, 永野 秀和, 大和 梓, 橋本 直子, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀明, 西岡 宏, 田中 知明
  • Organizer: 第30回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 3次元培養を用いた乳がん悪性化形質に対する変異p53・SREBP依存的コレステロール合成経路の協調的作用機構 (2020)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 田中 知明
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] GH産生下垂体腫瘍におけるSDHxの体細胞copy数減少症例は治療抵抗性を示す (2020)
  • Author(s): 大和 梓, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 高 躍, 岩立 康男, 福世 真樹, 金田 篤志, 井下 尚子, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] マルチオミクス解析から捉える下垂体腺腫の特 (2020)
  • Author(s): 高 躍, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 橋本 直子, 中山 哲俊, 樋口 誠一郎, 山形 一行, 横山 真隆, 岩立 康男, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生腺腫における新規PRKACA変異同定と機能解析 (2020)
  • Author(s): 樋口 誠一郎, 高 躍, 姚 躍, 大和 梓, 橋本 直子, 永野 秀和, 中山 哲俊, 西村 基, 山形 一行, 横山 真隆, 藤井 陽一, 小川 誠司, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 実地臨床における2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンの効果の検討 (2020)
  • Author(s): 橋本 直子, 大和 梓, 樋口 誠一郎, 永野 秀和, 小出 尚史, 柴田 貴久, 伴 俊明, 内田 大学, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] APA74例の臨床解析/ゲノムワイド解析による病態解析と病理学的解析 (2020)
  • Author(s): 宮林 佑衣, 横山 真隆, 山形 一行, 橋本 直子, 中山 哲俊, 姚 躍, 永野 秀和, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 3次元培養を用いた乳がんにおける変異p53とSREBP依存的コレステロール合成経路の悪性化形質に対する協調的作用機構 (2020)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 樋口 誠一郎, 橋本 直子, 山形 一行, 佐久間 一基, 清野 透, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] PAにおける生食負荷試験を利用した新しい病型診断予測の検討 (2019)
  • Author(s): 永野 秀和, 河野 貴史, 藤本 真徳, 石渡 一樹, 類家 裕太郎, 宮林 佑衣, 横山 真隆, 小出 尚史, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • Organizer: 第29回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update 2019
• [Presentation] 遺伝子解析から捉える本邦のGH産生下垂体腺腫の臨床的特徴の検討 (2019)
  • Author(s): 大和 梓, 永野 秀和, 宮林 佑依, 姚 躍, 高 躍, 岩立 康男, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 井下 尚子, 田中 知明
  • Organizer: 第29回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update 2019
• [Presentation] ミトコンドリアの酸素消費調節を介したDPYSL4の脂肪制御機能の役割 (2019)
  • Author(s): 永野 秀和, 橋本 直子, 中山 哲俊, 宮林 佑衣, 横山 真隆, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • Organizer: 第40回日本肥満学会
• [Presentation] 転写因子GATA3の脂肪細胞分化と糖代謝調節に与える役割 (2019)
  • Author(s): 宮林 佑衣, 橋本 直子, 中山 哲俊, 姚 躍, 高 躍, 永野 秀和, 田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 乳がん悪性化分子基盤におけるp53, RB, GATA3ネットワークの役割 (2019)
  • Author(s): 中山 哲俊, 永野 秀和, 田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] ミトコンドリアの酸素消費調節を介した細胞内代謝制御因子DPYSL4の役割 (2019)
  • Author(s): 永野 秀和, 中山 哲俊, 宮林 佑衣, 橋本 直子, 池田 和博, 井上 聡, 田中 知明
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Mitochondrial associated molecule DPYSL4 regulates oxygen consumption and differentiation of adipocytes. (2019)
  • Author(s): Nagano H, Nakayama A, Miyabayashi Y, Hashimoto N, Higuchi S, Yamagata K, Yokoyama M, Tanaka T.
  • Organizer: International Diabetes Federation.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DPYSL4 Regulates Oxygen Consumption Associating with Mitochondrial Supercomplexes (2019)
  • Author(s): Tomoaki Tanaka, Akitoshi Nakayama, Yui Miyabayashi, Naoko Hashimoto, Seiichiro Higuchi, Hidekazu Nagano
  • Organizer: 101st Annual Meeting and Expo of the Endocrine Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinemia Cases in Five Unrelated Japanese Families and the Influences on Free T4 Measurement (2019)
  • Author(s): Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Masanori Fujimoto, Akitoshi Nakayama, Yui Miyabayashi, Yao Yue, Gao Yue, Seiichiro Higuchi, Tomoaki Tanaka
  • Organizer: 101st Annual Meeting and Expo of the Endocrine Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DPYSL4はミトコンドリア超複合体と会合し脂肪機能を制御する (2018)
  • Author(s): 永野秀和、宮林佑衣、横手幸太郎、池田和博、井上聡、田中知明
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術総会
• [Presentation] p53下流遺伝子DPYSL4は脂肪とがんにおいてミトコンドリア超複合体と会合しエネルギーを制御する (2018)
  • Author(s): 永野秀和、中山哲俊、宮林佑衣、鈴木佐和子、池田和博、井上聡、田中知明
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: https://www-shinsei.jsps.go.jp/kaken/index.html