Cardiac lipid droplets and gap junction remodeling

• Project/Area Number: 18K08471
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: Suzuki Jinya 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (20293417)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 弘瀬 雅教 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (40273081)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 脂肪心筋 / 脂肪滴 / Perilipin 2 / 心房細動 / Connexin 43 / 脂肪毒性 / Connexin43 / Perilipin2 / 脂質シグナル / コネキシン43 / リモデリング / gap junction / リピッドシグナル / コネキシン４３ / 不整脈 / Gap junction / コネキシン

Outline of Final Research Achievements

We have created a mouse model of cardiac steatosis: cardiac-specific PLIN2-overexpressing mice (PLIN2-Tg). PLIN2-Tg are prone to atrial fibrillation (AF) associated with lateral distribution of a gap junction protein connenxin (Cx)43 in atrial cardiomyocytes. Analysis of aged PLIN2-Tg have revealed that accumulation of ceramide, diacylglycerol and triacylglycerol (TAG), and altered phospholipid profile might be critical for Cx43 remodeling in the aged condition. Eight week-administration of a GLP-1 agonist dulaglutide achieved 60% decrease in atrial TAG content, 45% decrease in AF susceptibility, and 60% decrease in AF duration. Cardiac steatosis would be a novel therapeutic target for AF in diabetic patients.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

糖尿病患者は心房細動などの不整脈を合併し易く、それらが患者の健康寿命に多大な影響を与えている。本研究は糖尿病性心筋症の特徴である脂肪心筋が心房細動を誘発する分子メカニズムの一端を解明し、その治療法を検証した。GLP-1受容体アゴニストは既に糖尿病治療薬として使われているため、即座に臨床応用が可能である。本研究により「脂肪滴→刺激伝導障害」という新たな病態生理が解明され、糖尿病患者の不整脈に対する新たな治療戦略へ発展すると思われる。

Research Products

• [Journal Article] Cardiac overexpression of perilipin 2 induces atrial steatosis, connexin 43 remodeling, and atrial fibrillation in aged mice. (2019)
  • Author(s): Sato S, Suzuki J, Hirose M, Yamada M, Zenimaru Y, Nakaya T, Ichikawa M, Imagawa M, Takahashi S, Ikuyama S, Konoshita T, Kraemer FB, Ishizuka T.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab Volume: 317 Issue: 6 Pages: E1193-E1204
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00227.2019
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Perilipin2過剰発現による脂肪心筋マウスの心房細動はGLP1受容体作動薬により抑制される (2020)
  • Author(s): 佐藤さつき, 鈴木仁弥, 弘瀬雅教, 東慎一郎, 杉山光寿, 古谷真知, 帰山沙織,中屋隆裕, 山田実夏, 市川麻衣, 斉藤理恵, 今川美智子, 銭丸康夫, 此下忠志, 石塚 全
  • Organizer: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] GLP1受容体作動薬はPerilipin2過剰発現による脂肪心筋マウスの心房細動を抑制する (2020)
  • Author(s): 佐藤さつき, 鈴木仁弥, 東慎一郎, 杉山光寿, 帰山沙織, 古谷真知, 中屋隆裕,山田実夏, 市川麻衣, 斉藤理恵, 今川美智子, 銭丸康夫, 弘瀬雅教, 石塚 全, 此下忠志
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会