Study for the metabolic regulation and NASH pathophysiology through the insulin-mTOR signaling

• Project/Area Number: 18K08478
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Hosooka Tetsuya 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (60590594)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: インスリン抵抗性 / 代謝異常 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 脂肪細胞 / PDK1 / FoxO1 / NASH / LTB4 / TSP-1 / mTOR / PDK1-mTOR経路

Outline of Final Research Achievements

The pathological mechanism of metabolic disorders as well as non-alcoholic steatohepatitis (NASH) based on systemic insulin resistance remained unclear. By this study using adipocyte-specific PDK1/FoxO1 deficient mice, it was shown that dysregulation of the PDK1-FoxO1 pathway causes systemic insulin resistance through the lipid mediator LTB4. The significance of the novel adipokine TSP-1 in NASH pathology was also studied using TSP-1 deficient mice. Furthermore, downregulation of the mTOR pathway in adipocytes was shown to contribute to a part of the pathology of metabolic disorders and NASH.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究において、脂肪細胞のPDK1-FoxO1経路の異常が全身のインスリン抵抗性や糖代謝異常、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の原因として重要であることが解明された。さらに、インスリン抵抗性のメカニズムとして脂質メディエーターLTB4が関与すること、NASHの原因として新規アディポカインTSP-1が関与することを明らかとした。また、PDK1下流経路として、FoxO1に加えてmTOR経路がNASHの病態に関与する可能性を見出した。本研究によって同定されたメカニズムは、インスリン抵抗性や糖脂質代謝異常症、NASHに対する新規治療標的に資することが期待され、臨床的に有意義な成果と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Kruppel‐like factor15 regulates fuel switching between glucose and fatty acids in brown adipocytes (2021)
  • Author(s): Nabatame Yuko、Hosooka Tetsuya、Aoki Chikako、Hosokawa Yusei、Imamori Makoto、Tamori Yoshikazu、Okamatsu‐Ogura Yuko、Yoneshiro Takeshi、Kajimura Shingo、Saito Masayuki、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: Online ahead of print Issue: 7 Pages: 1144-1151
  • DOI: 10.1111/jdi.13511
  • NAID: 120007098979
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of PDK1 in skeletal muscle hypertrophy induced by mechanical load. (2021)
  • Author(s): Kuramoto N, Nomura K, Kohno D, Kitamura T, Karsenty G, Hosooka T, Ogawa W.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11 Issue: 1 Pages: 3447-3447
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83098-z
  • NAID: 120007143576
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The PDK1-FoxO1 Signaling in Adipocytes Controls Systemic Insulin Sensitivity Through the 5-lipoxygenase-leukotriene B 4 Axis (2020)
  • Author(s): Hosooka T, Hosokawa Y, Matsugi K, Shinohara M, Senga Y, Tamori Y, Aoki C, Matsui S, Sasaki T, Kitamura T, Kuroda M, Sakaue H, Nomura K, Yoshino K, Nabatame Y, Itoh Y, Yamaguchi K, Hayashi Y, Nakae J, Accili D, Yokomizo T, Seino S, Kasuga M, Ogawa W.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: Online ahead of print Issue: 21 Pages: 11674-11684
  • DOI: 10.1073/pnas.1921015117
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Novel Lipid-Lowering Drug D-47 Ameliorates Hepatic Steatosis and Promotes Brown/Beige-Like Change of White Adipose Tissue in Db/Db Mice (2019)
  • Author(s): Mizusaki N, Nomura K, Hosooka T, Shiomi M, Ogawa K, Tsunoda T, Tamori Y, Ogawa W
  • Journal Title: Kobe J Med Sci. Volume: 65
  • NAID: 120006645704
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperglycemia induces skeletal muscle atrophy via a WWP1-KLF15 axis. (2019)
  • Author(s): Hirata Y, Nomura K, Senga Y, Okada Y, Kobayashi K, Okamoto S, Minokoshi Y, Imamura M, Takeda S, Hosooka T, Ogawa W.
  • Journal Title: JCI Insight. Volume: 4 Issue: 4 Pages: 124952-124952
  • DOI: 10.1172/jci.insight.124952
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modulation of lipid mediator profile may contribute to amelioration of chronic inflammation in adipose tissue of obese mice by pioglitazone (2018)
  • Author(s): Okada Kumiko、Hosooka Tetsuya、Shinohara Masakazu、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 505 Issue: 1 Pages: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.081
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 不動化はCa2+シグナルの減弱を通じて筋萎縮を制御する. (2020)
  • Author(s): 平田悠，野村和弘，新倉隆宏，橘吉寿，加藤大輔，内山奏，福井友章，大江啓介，細岡哲也，和氣弘明，黒田良祐，小川渉．
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] カナグリフロジンによるNAFLD改善効果のメカニズムの解明 (2020)
  • Author(s): 芳野啓、細岡哲也、篠原正和、小川渉
  • Organizer: 第41回日本肥満学会
• [Presentation] KLF15はPDK4の発現調節を介したPDH活性の抑制により褐色脂肪細胞における解糖を負に制御する (2020)
  • Author(s): 生天目 侑子、細岡 哲也、青木 智佳子、小川 渉
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会総会
• [Presentation] 脂肪細胞におけるインスリン作用不全と非アルコール性脂肪性肝炎 (2019)
  • Author(s): 細岡哲也，小川渉
  • Organizer: 第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • Invited
• [Presentation] ピオグリタゾンによる脂質メディエータープロファイルの変化は肥満マウスの脂肪組織における慢性炎症の改善に関与する (2019)
  • Author(s): 岡田久美子，細岡哲也，篠原正和，小川渉
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] KLF15はPDK4の発現調節を介して褐色脂肪細胞の解糖を抑制する (2019)
  • Author(s): 生天目侑子，細岡哲也，青木智佳子，小川渉
  • Organizer: 第24回アディポサイエンス・シンポジウム
• [Presentation] KLF15はPDK4の発現調節を介して褐色脂肪細胞の解糖を抑制する (2019)
  • Author(s): 生天目侑子，細岡哲也，青木智佳子，小川渉
  • Organizer: 第40回日本肥満学会
• [Presentation] 糖尿病とサルコペニア (2019)
  • Author(s): 細岡哲也
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会
  • Invited
• [Presentation] Insulin Signaling in Adipocytes Controls Systemic Insulin Sensitivity through the 5-LO–LTB4 Axis. (2018)
  • Author(s): Hosooka T, Ogawa W
  • Organizer: The 78th Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪細胞のインスリンシグナルによる脂質メディエーター制御 (2018)
  • Author(s): 細岡哲也，小川渉
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪細胞のインスリンシグナルによる脂質メディエーター調節を介するインスリン感受性調節機構 (2018)
  • Author(s): 細岡哲也，小川渉
  • Organizer: 第39回日本肥満学会
  • Invited
• [Book] 実験医学 個人差の理解へ向かう肥満症研究 (2021)
  • Author(s): 細岡哲也、小川渉
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 糖尿病や脂肪肝の原因に関わる経路を解明
  • URL: https://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe/NEWS/news/2020_05_05_01.html