Elucidation of the molecular mechanism of GLP-1/glucoreceptor/KATP crosstalk in pancreatic b cells

• Project/Area Number: 18K08525
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: Yoshida Masashi 自治医科大学, 医学部, 准教授 (50528411)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 膵β細胞 / インスリン分泌 / TRPM2 / cADPR / ランゲルハンス等 / インクレチン / イメグリミン / 糖尿病 / 電気生理 / 膵島 / GLP-1 / GKラット / Trpm2 / ２型糖尿病 / インクレチンホルモン / Ｔｒｐチャネル

Outline of Final Research Achievements

Although elucidating the mechanism of first phase insulin secretion in healthy individuals is directly linked to the prevention of type 2 diabetes, this has not received much attention. We have discovered a new insulin secretion pathway (Trpm2 pathway) and reported that its existence is essential for the first phase insulin secretion. This study hypothesized that impairment of the Trpm2 pathway is involved in the onset of diabetes. In this study, we discovered the mechanism of the new antidiabetic drug Imeglimin, and demonstrated that GK rats develop type 2 diabetes due to impairment of the glucose/CD38/cADPR-mediated pathway. The results of this study are significant in that they have revealed a new mechanism of diabetes onset.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

２型糖尿病患者は増加の一途であり、その合併症による患者の生活の質低下のみならず、医療経済的にも大きな問題となりつつある。しかしながら、多くの研究者が治療薬や治療法の開発・研究に注力しているものの、発症予防に主眼を置いた研究は殆ど無い。本研究は２型糖尿病発症初期段階で低下する第１相インスリン分泌の機序解明と、障害部位の同定、治療介入による２型糖尿病発症抑制を目的として立案した。本研究で我々は新たな２型糖尿病発症機序を見出し、新規糖尿病薬イメグリミンはその経路を介してインスリン分泌を増強することを証明し、報告した。糖尿病発症抑制研究の道筋を示した点で、本研究成果の意義は大きい。

Research Products

• [Journal Article] Effectiveness and Safety of Once-Weekly Semaglutide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes in Treatment Intensification: A Retrospective Observational Single-Center Study. (2022)
  • Author(s): Yamada H, Yoshida M, Suzuki D, Funazaki S, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K.
  • Journal Title: Diabetes Ther. Volume: 13 Issue: 10 Pages: 1779-1788
  • DOI: 10.1007/s13300-022-01313-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel mechanism of imeglimin‐mediated insulin secretion via the cADPR‐TRP channel pathway (2022)
  • Author(s): Funazaki Shunsuke、Yoshida Masashi、Yamada Hodaka、Kakei Masafumi、Kawakami Masanobu、Nagashima Shuichi、Hara Kazuo、Dezaki Katsuya
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 13 Issue: 1 Pages: 34-41
  • DOI: 10.1111/jdi.13669
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ELKS/Voltage-dependent Ca2+ channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β-Cells. (2019)
  • Author(s): Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K., Yamauchi, H., Yoshida, M., Mori, M.X., Hida, Y., Tran, H.N., Ohkura, M., Abe, M., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Hara, K., Sakimura, K., Nagamatsu, S., Mori, Y., Nakai, J., Kakei, M., and Ohtsuka, T.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 26 Issue: 5 Pages: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.106
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] イメグリミンの血糖依存性インスリン分泌促進作用について ～最適患者像を考える～ (2023)
  • Author(s): 吉田昌史
  • Organizer: 第５７回糖尿病学の進歩
  • Invited
• [Presentation] グルコース/cADPR/Trpm2クロストーク異常と2型糖尿病発症メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 船崎俊介、吉田昌史、他
  • Organizer: 第６５回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] グルコース/cADPR/TRPM2クロストークの異常と２型糖尿病発症メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 船崎俊介、吉田昌史、山田穂高、鈴木大輔、犀川理加、加計正文、出崎克也、原一雄
  • Organizer: 第６４回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 膵β細胞内グルコース/cAMP/Trpm2クロストークの異常と2型糖尿病発症メカニズムの解明 (2020)
  • Author(s): 船崎俊介 吉田昌史 山田穂高 犀川理加 鈴木大輔 天本美里 松本裕子 原一雄
  • Organizer: 第６３回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 膵β細胞GPR40刺激のK-ATPチャネル非依存的インスリン分泌メカニズム (2020)
  • Author(s): 山田穂高、吉田昌史、伊藤聖学、出崎克也、川上正舒、石川三衛、加計正文、原一雄
  • Organizer: 第６３回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 膵β細胞GPR40シグナルはPLC-PKC-TｒｐC経路を介してインスリン分泌を増強する (2018)
  • Author(s): 山田穂高、船崎俊介、吉田昌史、伊藤聖学、出崎克也、川上正舒、矢田俊彦、石川三衛、加計正文、原一雄
  • Organizer: 第６１回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] アクティブゾーンタンパク質ELKSのインスリン分泌における役割 (2018)
  • Author(s): 今泉美佳、青柳共太、吉田昌史、飛田邪馬人、大倉正道、山内肇、﨑村建司、中井淳一、加計正文、永松信哉、大塚稔久
  • Organizer: 第６１回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Book] 糖尿病・内分泌代謝科 （TRPM2とインスリン分泌） (2023)
  • Author(s): 吉田昌史
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 科学評論社