転写制御破綻によるトリプルネガティブ乳癌発症メカニズムの解明と新規治療標的の探索

• Project/Area Number: 18K08596
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 笹井 香織 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (50722162)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 佐智夫 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (30335624) ; 片山 博志 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (90713975)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: オーロラA / NF-Y / タンパク質修飾 / エピジェネティック制御 / 遺伝子発現制御 / トリプルネガティブ乳がん / トリプルネガティブ乳癌 / 転写制御 / オーロラキナーゼ

Outline of Annual Research Achievements

本研究では予後が極めて不良なトリプルネガティブ乳癌（TNBC）におけるがん遺伝子オーロラAの機能解析を行い、新たな治療標的を同定することを目的とした。
本研究実施により核内に局在するオーロラAの転写因子Xとヒストンアセチル化酵素Yと相互作用が、ヒストンH2Bのユビキチン化に影響を与え、その結果、細胞分裂期関連遺伝子の転写亢進により細胞増殖を促進することを見出した。
オーロラAは転写因子Xをリン酸化し、このリン酸化は転写因子Xのサブユニット間の相互作用を促進することで標的遺伝子のプロモーターに存在する結合エレメントへの結合を高め、標的遺伝子群の発現を高め、細胞増殖を促進した。ヒストンアセチル化酵素YはオーロラAをアセチル化することで核内オーロラAのタンパク質安定化を促進するとともにオーロラAによってリン酸化された転写因子XとヒストンH2Bのユビキチン化を促進することが分かった。ユビキチン化された転写因子XとヒストンH2Bが転写を促進することは既に報告されていたが、我々の得た成果「オーロラA-転写因子X-ヒストンアセチル化酵素Yの複合体内の複雑な相互修飾」がその基盤となるメカニズムであることが初めて示された。
今回、新たにオーロラAと結合することを見出したヒストンアセチル化酵素Yは治療標的としてその分子標的薬が非臨床レベルではあるが研究されている。よって、我々はオーロラAとヒストンアセチル化酵素Yに対する分子標的薬のコンビネーションの効果をトリプルネガティブ乳癌に対し先駆けて研究する機会を得た点で非常に大きな成果を得ることが出来た。

Research Products

• [Int'l Joint Research] テキサス大学(米国)
• [Int'l Joint Research] Jawaharlal Nehru Centre(インド)
• [Int'l Joint Research] Univ of Texas MD Anderson Cancer Center(米国)
• [Int'l Joint Research] Jawaharlal Nehru Centre(インド)
• [Presentation] 細胞分裂期制御タンパク質による新規転写調節機構の解明 (2018)
  • Author(s): 笹井香織、Warapen Treekitkarnmongkol、伊藤佐智夫、Sankar N. Maity、Subrata Sen、片山博志
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Aurora-A Signaling Cascade Regulating Transactivation of Mitotic Genes (2018)
  • Author(s): Hiroshi Katayama, Kaori Sasai, Subrata Sen
  • Organizer: 7th Asian Forum of Chromosome and Chromatin Biology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] eEF1A2 facilitates PTEN-GSK3β mediated Aurora-A protein degradation during S-G2 phase inactivated in PTEN-deficient breast cancer (2018)
  • Author(s): W Treekitkarnmongkol, LM Solis, K Kai, AM Thompson, W Tian, II Wistuba, K Sasai, Y Jltsumori, AA Sahin, DH Hawke, JM Lee, L Qin, T Bawa-Khalfe, R Rad, KK Wong, CM Abbott, H Katayama, S Sen
  • Organizer: San Antonio Breast Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research