Development of new therapeutical strategy for gallbladder cancer targeting Gli2 signaling pathway

• Project/Area Number: 18K08620
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: YAMASAKI Akio 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276) ; 今泉 晃 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30624051) ; 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272) ; 永井 俊太郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90755240)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: GLI2 / Hedgehogシグナル / 胆嚢癌 / 増殖 / 浸潤 / 新規治療法開発 / 抗癌剤感受性 / 腫瘍形成能 / Gli2 / 増殖能 / 浸潤能 / 転写因子 / 予後予測因子 / 悪性形質誘導 / 抗腫瘍効果 / 膵癌 / Gli1

Outline of Final Research Achievements

Our findings suggest that GLI2 but not GLI1 and GLI3 contribute to increase of proliferation via cell cycle and invasion via EMT. In addition, GLI2 was involved with the augmentation of chemosensitivity of gemcitabine, and promoted fibrosis in mice xenograft model. GLI2 high expression was related to the low numbers of CD3/CD8 infiltration into cancer tissue in immune staining of surgically resected specimen.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

胆嚢癌は難治性の腫瘍であり、治療オプションが極めて少ない。Hedgehog(Hh)阻害剤の臨床研究が行われているが、vitroで認められるような有効性を示す結果は少ない。Hh阻害剤は主に上流因子のSmoothened(SMO)を標的とした分子標的薬が開発されているが、本研究結果は下流因子GLIsの中で、最も研究が進められているGLI1ではなく、GLI2が胆嚢癌の中心的な転写因子であることを示唆しており、胆嚢癌に対するHh阻害剤を用いた治療法開発に大きく貢献するものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] GLI2 but not GLI1/GLI3 plays a central role in the induction of malignant phenotype of gallbladder cancer (2021)
  • Author(s): Ichimiya Shu、Onishi Hideya、Nagao Shinjiro、Koga Satoko、Sakihama Kukiko、Nakayama Kazunori、Fujimura Akiko、Oyama Yasuhiro、Imaizumi Akira、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 45 Issue: 3 Pages: 997-1010
  • DOI: 10.3892/or.2021.7947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypoxia and pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • Author(s): Yamasaki Akio、Yanai Kosuke、Onishi Hideya
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 484 Pages: 9-15
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.04.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FAM115C could be a novel tumor suppressor associated with prolonged survival in pancreatic cancer patients (2020)
  • Author(s): Saeki Kiyoshi、Onishi Hideya、Koga Satoko、Ichimiya Shu、Nakayama Kazunori、Oyama Yasuhiro、Kawamoto Makoto、Sakihama Kukiko、Yamamoto Takeo、Matsuda Ryota、Miyasaka Yoshihiro、Nakamura Masafumi、Oda Yoshinao
  • Journal Title: Journal of Cancer Volume: 11 Issue: 8 Pages: 2289-2302
  • DOI: 10.7150/jca.38399
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intranodal Administration of Neoantigen Peptide-loaded Dendritic Cell Vaccine Elicits Epitope-specific T Cell Responses and Clinical Effects in a Patient with Chemorefractory Ovarian Cancer with Malignant Ascites (2020)
  • Author(s): Morisaki Takashi、Hikichi Tetsuro、Onishi Hideya、Morisaki Takafumi、Kubo Makoto、Hirano Tatsuya、Yoshimura Sachiko、Kiyotani Kazuma、Nakamura Yusuke
  • Journal Title: Immunological Investigations Volume: 13 Issue: 5 Pages: 1-18
  • DOI: 10.1080/08820139.2020.1778721
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Patched 1-interacting Peptide Represses Fibrosis in Pancreatic Cancer to Augment the Effectiveness of Immunotherapy. (2019)
  • Author(s): Oyama Y, Onishi H, Koga S, Murahashi M, Ichimiya S, Nakayama K, Fujimura A, Kawamoto M, Imaizumi A, Umebayashi M, Ohuchida K, Morisaki T, Nakamura M
  • Journal Title: J immunother Volume: In press Issue: 4 Pages: 121-133
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic juice exosomal microRNAs as biomarkers for detection of pancreatic ductal adenocarcinoma (2019)
  • Author(s): Nakamura S, Sadakari Y, Ohtsuka T, Okayama T, Nakashima Y, Gotoh Y, Saeki K, Mori Y, Nakata K, Miyasaka Y, Onishi H, Oda Y, Goggins M, Nakamura M.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 2104-11
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07269-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Liprin-alphaa new therapeutic target for SCLC as an upstream mediator of HIF1alpha (2019)
  • Author(s): Onishi H, Yamasaki A, Nakamura K, Ichimiya S, Yanai K, Umebayashi M, Nagai S, Morisaki T
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 39(3) Issue: 3 Pages: 1179-1184
  • DOI: 10.21873/anticanres.13227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RBPJ and MAML3: Potential therapeutic targets for small cell lung cancer. (2018)
  • Author(s): Onishi H, Ichimiya S, Yanai K, Umebayashi M, Nakamura K, Yamasaki A, Imaizumi A, Nagai S, Murahashi M, Ogata H, Morisaki T
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 38(5) Issue: 8 Pages: 4543-4547
  • DOI: 10.21873/anticanres.12758
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、那 琳、一宮 脩、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 2020 九州外科学会
• [Presentation] Non-canonical hedgehog(Hh)シグナル経路：GLI2-Hhシグナル経路を標的とした胆嚢癌の新規治療法開発 (2020)
  • Author(s): 一宮 脩、大西秀哉、松下章次郎、古賀智子、中山和典、大山康博、川元 真、中村雅史
  • Organizer: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Ptch1結合ペプチドを用い免疫治療効果増強を目指した膵癌線維化抑制治療の開発 (2020)
  • Author(s): 大山康博、大西秀哉、中山和典、古賀智子、一宮 脩、中村雅史
  • Organizer: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規膵癌治療開発 (2020)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、中村雅史
  • Organizer: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、三好圭、大山康博、中山和典、一宮 脩、中村雅史
  • Organizer: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • Author(s): 中村勝也、大西秀哉、中村雅史
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • Author(s): 中村 勝也、大西秀哉、内山明彦、中村雅史
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Patched 1-interacting peptide represses fibrosis in pancreatic cancer to augment the effectiveness of immunotherapy (2020)
  • Author(s): 村橋 睦了, 大山 康博 , 大西 秀哉 , 草森 浩輔 , 西川 元也 , 古賀 智子 , 一宮 脩 , 中山 和典, 藤村 晶子 , 川元 真 , 今泉 晃 , 梅林 雅代, 大内田 研宙 , 森崎 隆, 中村 雅史
  • Organizer: 第18回日本臨床腫瘍学会
• [Presentation] 癌で発現するFAM115cの予後予測バイオマーカーとしての意義 (2020)
  • Author(s): 山崎 章生、大西 秀哉、古賀 智子、中山 和典、一宮 脩、 中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • Author(s): 中村 勝也、大西秀哉、内山明彦、中村雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 低酸素環境を考慮した膵癌におけるC4orf47の生物学的意義の解析 (2020)
  • Author(s): 長尾 晋次郎、大西 秀哉、益田 昌吾、古賀 智子、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] Hedgehog(Hh) シグナルの転写因子GLI2は胆嚢癌の悪性形質誘導を促進する (2020)
  • Author(s): 一宮 脩、大西 秀哉、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、 古賀 智子、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 膵癌におけるTrkB/BDNFシグナルの生物学的意義解析 (2020)
  • Author(s): 大西秀哉、大山康博、那 琳、益田昌吾、長尾晋次郎、古賀智子、一宮 脩、藤岡 寛、中山和典、森崎 隆
  • Organizer: 第24回バイオ治療法研究会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素(PTPN3)は新規膵癌治療法の標的となりうる (2020)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、森崎 隆、中村雅史
  • Organizer: 第24回バイオ治療法研究会
• [Presentation] 胆嚢癌におけるHedgehog(Hh)シグナル経路：GLI2-Hhシグナル経路の生物学的意義の解析（第２報） (2019)
  • Author(s): 一宮 脩、大西秀哉、松下章次郎、古賀智子、藤岡 寛、中山和典、大山康博、藤村晶子、中村雅史
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 小細胞肺癌、胸腺癌におけるチロシン脱リン酸化酵素PTPN3の生物学的意義の網羅的解析 (2019)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、一宮 脩、藤岡 寛、中山和典、藤村晶子、大山康博、中村雅史
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 低酸素環境で発現亢進するLiprin-a4を標的とした難治性固形癌に対する包括的治療法開発 (2019)
  • Author(s): 山崎章生、一宮 脩、中山和典、大山康博、藤村晶子、大西秀哉
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 難治性膵癌を標的とした腫瘍溶解性ウイルス療法の開発 (2019)
  • Author(s): 緒方久修、大西秀哉、谷 憲三朗
  • Organizer: JDDW（日本消化器学会週間）
• [Presentation] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2019)
  • Author(s): 中村勝也、大西秀哉、中村雅史、内山明彦
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 固形癌におけるPTPN3の生物学的意義解析 (2019)
  • Author(s): Hideya Onishi, Akio Yamasaki, Satoko Koga, Shu Ichimiya, Kazunori Nakayama, Akiko Fujimura, Yasuhiro Oyama, Yutaka Fujioka, Masafumi Nakamura
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] FAM115cの膵癌予後予測バイオマーカーとしての意義 (2019)
  • Author(s): 大西秀哉、佐伯 潔、山崎章生、中村雅史
  • Organizer: 第74回 日本消化器外科学会
• [Presentation] 新規治療法開発のための癌低酸素環境における癌病態解析 (2019)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、川元 真、佐伯 潔、中村雅史、
  • Organizer: 第40回 癌免疫外科研究会
• [Presentation] RBPJおよびMAML3の小細胞肺癌の新規治療標的分子としての可能性 (2019)
  • Author(s): 中村勝也、大西秀哉、中村雅史
  • Organizer: 第119回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 胆嚢癌における非古典的Hedgehog(Hh)シグナル経路：GLI2-Hhシグナル経路を標的とした治療法開発 (2019)
  • Author(s): 一宮 脩、大西秀哉、松下章次郎、中山和典、大山康博、藤村晶子、今泉 晃、中村雅史
  • Organizer: 第119回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 低酸素環境を考慮した小細胞肺癌の新規治療法開発 (2019)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、中村雅史
  • Organizer: 第119回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] FAM115cは膵癌の予後良好の予測バイオマーカーとなり得る (2019)
  • Author(s): 佐伯 潔、大西秀哉、中村雅史
  • Organizer: 第119回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3 (PTPN3) could be a new therapeutic target for pancreatic cancer (2019)
  • Author(s): Akio Yamasaki, Satoko Koga, Shu Ichimiya, Kazunori Nakayama, Akiko Fujimura, Yasuhiro Oyama, Yutaka Fujioka, Hideya Onishi
  • Organizer: ESMO 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metronidazole併用による化学療法耐性胆管癌治療の可能性 (2018)
  • Author(s): 川元 真、大西秀哉、一宮 脩、中山和典、大山康博、藤村晶子、山崎章生、中村雅史
  • Organizer: 第31回 日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 胆嚢癌における非古典的Hedgehog(Hh)シグナル経路：GLI2-Hhシグナル経路の生物学的意義の解析 (2018)
  • Author(s): 一宮 脩、大西秀哉、松下章次郎、中山和典、大山康博、藤村晶子、今泉 晃、中村雅史
  • Organizer: 第31回 日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] Promising combination therapy of gemcitabine and metronidazole for cholangiocarcinoma cancer stem cells (2018)
  • Author(s): Makoto Kawamoto, Masayo Umebayashi, Hideya Onishi, Nakamura Masafumi, Takashi Morisaki
  • Organizer: 第30回 日本肝胆膵外科学会学術集会
• [Presentation] 膵癌、胆嚢癌の治療法開発のためのTrkB/BDNFシグナル経路の生物学的機能解析 (2018)
  • Author(s): 大西秀哉、大山康博、川元 真、山崎章生、中村雅史
  • Organizer: 第73回 日本消化器外科学会総会
• [Presentation] TrkBシグナルとHedgehogシグナルの負のクロストークを考慮した小細胞肺癌に対する新たな治療法の開発 (2018)
  • Author(s): 大西秀哉、中村勝也、梁井公輔、川元 真、大山康博、中山和典、山崎章生、三好 圭、中村雅史
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 腫瘍制御学分野 ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/