Autophagy and mitophagy in advanced hepatocellular carcinoma

• Project/Area Number: 18K08647
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Jikei University School of Medicine (2020); Kyushu University (2018-2019)
• Principal Investigator: Ikegami Toru 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 間野 洋平 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 肝胆膵外科医師 (10792244) ; 副島 雄二 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30325526) ; 戸島 剛男 九州大学, 大学病院, 助教 (40608965) ; 本村 貴志 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50719507) ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373) ; 原田 昇 九州大学, 大学病院, 講師 (80419580) ; 伊藤 心二 九州大学, 大学病院, 助教 (90382423) ; 後町 武志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (40338893) ; 古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80624973) ; 白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364) ; 恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10459620)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肝細胞癌 / オートファジー / 肝癌 / マイトファジー

Outline of Final Research Achievements

Immuno-histochemical staining for LC3 in hepatocellular carcinoma showed increased Beclin-1、LC3-II、Atg5 and decreased expression of p62. Knock out of autophagy resulted in decreased BrdU uptake and collection of p62. Immuno-histochemical staining for mitophcin in hepatocellular carcinoma showed positive staining in large and advanced ones. Recurrence free survival rate after hepatectomy for hepatocellular carcinoma was significantly worse in positive mitophcin cases. However, perkin was not a useful biomarker for survival rate.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来の肝細胞癌研究に於いては、肝細胞癌のゲノム解析や免疫学的側面からその発育・浸潤・転移を明らかにするようなアプローチが殆どであり、細胞のエネルギー代謝・エネルギー産生やミトコンドリアサイクルからのアプローチは殆どされてこなかった。細胞内エネルギー状態の維持を行うオートファジー、障害ミトコンドリアの選択的排除により健常ミトコンドリアによるエネルギー産生を維持するマイトファジーの２つの生体機構が肝細胞癌の発育進展に於いてどのように作用し、またどのような分子機構により関与しているのか、従来と異なるアプローチから肝細胞癌の増殖進展のメカニズムを明らかにすることができた。

Research Products

• [Journal Article] Extensive portal thrombectomy with secure shunt ligation should be more strongly emphasized in the real-world setting. (2020)
  • Author(s): Ikegami T, Yoshizumi T, Tomiyama T, Inokuchi S, Mori M.
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 72 Issue: 1 Pages: 199-201
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.09.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Small-for-size graft, small-for-size syndrome and inflow modulation in living donor liver transplantation. (2020)
  • Author(s): Ikegami T, Onda S, Furukawa K, Haruki K, Shirai Y, Gocho T
  • Journal Title: J Hepatobiliary Pancreat Sci. Volume: 27 Issue: 11 Pages: 799-809
  • DOI: 10.1002/jhbp.822
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of Immune Response on Outcomes in Hepatocellular Carcinoma: Association with Vascular Formation (2020)
  • Author(s): Itoh Shinji、Yoshizumi Tomoharu、Yugawa Kyohei、Imai Daisuke、Yoshiya Shohei、Takeishi Kazuki、Toshima Takeo、Harada Noboru、Ikegami Toru、Soejima Yuji、Kohashi Kenichi、Oda Yoshinao、Mori Masaki
  • Journal Title: Hepatology Volume: - Issue: 6 Pages: 1987-1999
  • DOI: 10.1002/hep.31206
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Charting the Path Forward for Risk Prediction in Liver Transplant for Hepatocellular Carcinoma: International Validation of HALTHCC Among 4,089 Patients. (2020)
  • Author(s): Firl DJ, Sasaki K, Ikegami T, Lerut J, et al.
  • Journal Title: Hepatology Volume: 71 Issue: 2 Pages: 569-582
  • DOI: 10.1002/hep.30838
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of an Upper Limit of Tumor Burden for Downstaging in Candidates with Hepatocellular Cancer Waiting for Liver Transplantation: A West-East Collaborative Effort. (2020)
  • Author(s): Lai Q, Vitale A, Halazun K, Iesari S, Viveiros A, Bhangui P, Mennini G, Wong T, Uemoto S, Lin CC, Mittler J, Ikegami T, Zhe Y, Zheng SS, Soejima Y, Hoppe-Lotichius M, Chen CL, Kaido T, Lo CM, Rossi M, Soin AS, Finkenstedt A, Emond JC, Cillo U, Lerut J.
  • Journal Title: Cancers (Basel). Volume: 12 Issue: 2 Pages: 452-452
  • DOI: 10.3390/cancers12020452
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lymphocyte-to-Monocyte Ratio Is a Predictor of Survival After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma. (2018)
  • Author(s): Mano Y, Yoshizumi T, Yugawa K, Ohira M, Motomura T, Toshima T, Itoh S, Harada N, Ikegami T, Soejima Y, Maehara Y.
  • Journal Title: Liver Transpl. Volume: 24 Issue: 11 Pages: 1603-1611
  • DOI: 10.1002/lt.25204
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of Splenic Volume and Splenectomy on Prognosis of Hepatocellular Carcinoma Within Milan Criteria After Curative Hepatectomy. (2018)
  • Author(s): Takeishi K, Kawanaka H, Itoh S, Harimoto N, Ikegami T, Yoshizumi T, Shirabe K, Maehara Y.
  • Journal Title: World Journal of Surgery Volume: 42 Issue: 4 Pages: 1120-1128
  • DOI: 10.1007/s00268-017-4232-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Associations between antibody to hepatitis B core antigen positivity and outcomes in hepatocellular carcinoma patients undergoing hepatic resection. (2018)
  • Author(s): Itoh S, Yoshizumi T, Tomino T, Nagatsu A, Motomura T, Harada N, Harimoto N, Ikegami T, Soejima Y, Maehara Y.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 48 Issue: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12939
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 骨密度低下(オステオペニア)が生体肝移植後の予後に与える影響について (2020)
  • Author(s): 戸島 剛男, 吉住 朋晴, 井口 詔1, 小斉 侑希子, 吉屋 匠平, 武石 一樹, 伊藤 心二, 原田 昇, 池上 徹, 森 正樹.
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 注意を要する肝移植後C型肝炎治療 (2020)
  • Author(s): 池上 徹, 吉住 朋晴, 森 正樹
  • Organizer: 第106回日本消化器病学会総会
• [Presentation] 肝癌増殖におけるオートファジーアダプター蛋白質optineurin発現の意義 (2020)
  • Author(s): 井口 詔一, 吉住 朋晴, 戸島 剛男, 伊勢田 憲史, 冨山 貴央, 森永 哲成, 湯川 恭平, 小斉 侑希子, 吉屋 匠平, 武石 一樹, 伊藤 心二, 原田 昇, 池上 徹, 森 正樹
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 肝癌微小環境における癌関連線維芽細胞由来エクソソームの意義 (2020)
  • Author(s): 湯川 恭平, 吉住 朋晴, 間野 洋平, 伊勢田 憲史, 冨山 貴央, 森永 哲成, 小斎 侑希子, 井口 詔一, 吉屋 匠平, 武石 一樹, 戸島 剛男, 長尾 吉泰, 伊藤 心二, 原田 昇, 池上 徹, 森 正樹
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌肝転移肝切除における外科感染症のリスク因子の検討と長期予後改善を目指した対策 (2020)
  • Author(s): 古川 賢英, 後町 武志, 谷合 智彦, 柳垣 充, 羽村 凌雅, 堀内 尭, 白井 祥睦, 安田 淳吾, 春木 孝一郎, 塩崎 弘憲, 恩田 真二, 池上 徹
  • Organizer: 第82回日本臨床外科学会総会