Signal crosstalk between TGF-beta and Hippo-pathway in pancreatic

• Project/Area Number: 18K08651
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: CHIKAMOTO Akira 熊本大学, 病院, 教授 (10419640)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 洋光 熊本大学, 病院, 助教 (80625773) ; 岡部 弘尚 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (40573621) ; 橋本 大輔 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (80508507)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 膵癌 / YAP / TAZ / TGF-beta / EMT / 抗がん剤抵抗性 / ＴＧＦ

Outline of Final Research Achievements

YAP/TAZ protein expressions were investigated by western botting in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells, and then seven of 8 PDAC cells displayed predominant TAZ expression rather than YAP. Treatment of recombinant TGFbeta1 suppressed phosphorylated YAP/TAZ expressions, but not do not affect total YAP/TAZ expressions. These finding showed that TGF beta1 activated YAP/TAZ signaling pathway. Furthermore, In several PDAC cells, TGF beta1 treatment promoted EMT with loss of E-cadherin, and knockdown of YAP/TAZ attenuated TGF beta mediated EMT induction. These findings suggested that TGF beta-Hippo signal crosstalk might be associated with the invasiveness in PDAC.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は難治癌として知られる膵臓癌におけるEMT獲得機構において、主要なEMT誘導因子としてしられるTGF-betaシグナルと多くの固形癌で破綻していることが知られるHippo-pathwayのcross talkによる膵癌浸潤・転移機構の解明を試みた。癌微小環境としての間質（CAF）由来のTGFbetaが膵癌細胞におけるHippo-pathwayの不活化を促進し、YAP/TAZの活性化を介してEMTを誘導して浸潤能獲得に寄与していることが示唆された。固形癌における主要な二つのシグナルがcross talkすることで高悪性度獲得に寄与することを示した。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic Value of the Preoperative Tumor Marker Index in Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Retrospective Single-Institution Study (2020)
  • Author(s): Miyata Tatsunori、Hayashi Hiromitsu、Yamashita Yo-ichi、Matsumura Kazuki、Nakao Yosuke、Itoyama Rumi、Yamao Takanobu、Tsukamoto Masayo、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Baba Hideo
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 28 Issue: 3 Pages: 1572-1580
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09022-3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵癌における スタチンのHippo-pathwayを介した抗腫瘍効果 (2019)
  • Author(s): 上村紀雄、林 洋光、東 孝暁、伊東山瑠美、中尾陽佑、遊佐俊彦、今井克憲、山下洋市、近本 亮、馬場秀夫
  • Organizer: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 膵癌に対するStatin投 与によるYAP/TAZを介した抗腫瘍効果に関する検討 (2019)
  • Author(s): 上村紀雄、林 洋光、松村和季、 北村文優、伊東山瑠美、中尾陽佑、山尾宣暢、東 孝暁、山村謙介、今井克憲、近本 亮、山下洋市、馬場秀夫
  • Organizer: 第53回制癌剤適応研究会
• [Presentation] 腫瘍微小環境における炎症性シグナルを介した膵癌進展メカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 有馬浩太、伊東山瑠美、石本崇胤、三宅慧輔、内原智幸、中川茂樹、岡部弘尚、林洋光、今井克憲、近本亮、山下洋市、馬場秀夫
  • Organizer: 第29回日本消化器癌発生学会総会