Analysis of pancreatic cancer metastasis-promoting microenvironment induced by neutrophil extracellular traps

• Project/Area Number: 18K08685
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: NAGAI Eishi 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30264021)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708) ; 宮坂 義浩 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507795) ; 藤田 逸人 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40611281)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 膵癌 / NETs / 肝転移 / CAFs / HSC / 癌関連線維芽細胞（CAFs） / 癌関連線維芽細胞 / 膵癌肝転移 / 癌間質相互作用

Outline of Final Research Achievements

In this study, we showed that neutrophil extracellular traps (NETs) were induced in pancreatic cancer in KPCL mice (spontaneous cancer model), neutrophil aggregation was observed in microhepatic metastases prior to the induction of cancer-related fibroblasts (CAFs), and administration of NETs inhibitors suppressed the formation of liver metastases and suppressed the induction of CAFs.
In addition, we have shown that pancreatic cancer cells induce NETs formation, which in turn promotes the induction of hepatic stellate cells under indirect co-culture of neutrophils and pancreatic cancer cells, which may be the origin of CAFs in liver metastases.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膵癌では癌間質相互作用が腫瘍の転移・浸潤に大きな役割を果たしている。その一例として、NETsがCAFsを活性化し、転移促進的な微小環境を形成する可能性が示唆されている。これまでに乳癌や大腸癌においてNETsが肝転移を促進することが報告されているが、それらは癌細胞とNETsの直接の相互作用を検討したものであった。本研究ではNETsが癌細胞そのものではなく、癌間質相互作用に与える影響という新たな視点に立った研究である。
また、早期に肝転移を起こす膵癌は極めて予後不良であり、膵癌の肝転移を制御する新規治療法は膵癌の予後を改善する可能性が高く、新たな視点で解決を試みた社会的意義の高い研究といえる。

Research Products

• [Journal Article] Neutrophil extracellular traps promote liver micrometastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma via the activation of cancer-associated fibroblasts (2019)
  • Author(s): Takesue S、Ohuchida K、Shinkawa T、Otsubo Y、Matsumoto S、Sagara A、Yonenaga A、Ando Y、Kibe S、Nakayama H、Iwamoto C、Shindo K、Moriyama T、Nakata K、Miyasaka Y、Ohtsuka T、Toma H、Tominaga Y、Mizumoto K、Hashizume M、Nakamura M
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 56 Pages: 596-605
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4951
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 好中球細胞外トラップ(NETｓ)が導く膵癌肝転移促進的微小環境に関する検討 (2019)
  • Author(s): 武居晋、大内田研宙、中山宏道、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 好中球細胞外トラップ(NET)が膵癌肝転移巣おける癌関連線維芽細胞の誘導に与える影響の検討 (2019)
  • Author(s): 武居晋、大内田研宙、松本奏吉、新川智彦、大坪慶輝、相良亜希子、米永晃子、関維雨、馮海旻、安藤陽平、岐部晋、木庭遼、中山宏道、厳子龍、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 膵癌肝転移での癌関連線維芽細胞局所誘導における好中球細胞外トラップ(NETs)の役割に関する検討 (2018)
  • Author(s): 武居晋、大内田研宙、中山宏道、肥川和寛、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第26回日本消化器関連学会週間 2018