膵管内乳頭粘液性腫瘍の新規マウスモデルで発見された病態分子の臨床応用的機能解明

• Project/Area Number: 18K08711
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 山口 洋志 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80457704)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小島 隆 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30260764) ; 竹政 伊知朗 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50379252) ; 木村 康利 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80311893) ; 今村 将史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00404608) ; 永山 稔 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40398326) ; 及能 大輔 札幌医科大学, 医学部, 助教 (70563485)
• Project Period (FY): 2018 – 2021
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / IPMN / GNAS / IL-1ファミリー / SOX転写因子 / 疾患マウスモデル / 病態分子 / 膵発癌

Outline of Annual Research Achievements

膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN）は膵腫瘍性嚢胞の最多を占める疾患であり、経時的に腺腫から非浸潤癌、浸潤癌と進行し、浸潤癌まで進行すると予後不良となる。しかし、その正確な悪性度や進行度の評価は困難であり、現状では画像所見や臨床徴候から予測しているが、治療方針を決定する上で大きな問題となる場合がある。そのため、IPMNの病態を反映する新規診断・治療標的分子の同定が急務であると考えられる。
本研究は、IPMNの発生に密接に関与する変異GNAS遺伝子を、任意のタイミングで膵臓特異的に発現させることができ、IPMNが発生する新規遺伝子改変マウスから得られた知見を基盤としている。この変異GNAS遺伝子によって発現誘導される病態関連分子に関して、ヒトIPMNにおける機能を明らかにし、新規診断・治療標的分子となり得るのか、その臨床応用的意義を明らかにすることを最終目的としている。これまでの研究活動スタート支援(16H07095)の成果から、主にIL(インターロイキン)-1ファミリーとSOX転写因子等に注目した解析を行っている。
当科におけるIPMN切除例のデータベースを作成し、臨床・病理学的特徴や手術成績、長期予後を明らかにした。さらに、術後死亡、疾患特異的死亡と関連する因子を同定し解析を進めている。腺腫病変と浸潤癌病変では切除後の予後が有意に異なることから、腺腫病変と浸潤癌病変を選んで、上記病態関連分子を中心に免疫染色を進め、病態分子発現状態の違いを解明している。In vitro解析として、IL-1ファミリーとSOX転写因子の発現調節機構に関して、GNAS遺伝子下流のシグナル伝達経路に注目し、薬理学的刺激や阻害による病態分子の変化をリアルタイムPCRや蛍光免疫染色で解析している。

Research Products

• [Journal Article] Role of tight junctions in the epithelial-to-mesenchymal transition of cancer cells (2021)
  • Author(s): Kyuno Daisuke、Takasawa Akira、Kikuchi Shin、Takemasa Ichiro、Osanai Makoto、Kojima Takashi
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes Volume: 1863 Issue: 3 Pages: 183503-183503
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2020.183503
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Arteriovenous malformation in the pancreatic head initially mimicking a hypervascular mass treated with duodenum-preserving pancreatic head resection: a case report (2020)
  • Author(s): Korai Takahiro、Kimura Yasutoshi、Imamura Masafumi、Nagayama Minoru、Kanazawa Ayumi、Miura Ryo、Murakami Takeshi、Kyuno Daisuke、Yamaguchi Hiroshi、Terai Kotomi、Sugita Shintaro、Nobuoka Takayuki、Hasegawa Tadashi、Takemasa Ichiro
  • Journal Title: Surgical Case Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 301-301
  • DOI: 10.1186/s40792-020-01075-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glucose-dependent FOXM1 promotes EMT via cellular metabolism and targeting snail in human pancreatic cancer (2020)
  • Author(s): Kyuno T, Kohno T, Konno T, Yamaguchi H, Kyuno D, Imamura M, Kimura Y, Kojima T and Takemasa I
  • Journal Title: Pancreas Volume: 49 Issue: 2 Pages: 273-280
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001485
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tricellular tight junction protein LSR/angulin-1 contributes to the epithelial barrier and malignancy in human pancreatic cancer cell line (2020)
  • Author(s): Kyuno T, Kyuno D, Kohno T, Konno T, Kikuchi S, Arimoto C, Yamaguchi H, Imamura M, Kimura Y, Kondoh M, Takemasa I, Kojima T
  • Journal Title: Histochemistry and Cell Biology Volume: 153 Issue: 1 Pages: 5-16
  • DOI: 10.1007/s00418-019-01821-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical usefulness of conversion surgery for unresectable pancreatic cancer diagnosed on multidetector computed tomography imaging: Results from a multicenter observational cohort study by the Hokkaido Pancreatic Cancer Study Group (HOPS UR-01) (2019)
  • Author(s): Kimura Y, Nakamura T, Hayashi T, Kuwatani M, Motoya M, Yoshida M, Imamura M, Nagayama M, Yamaguchi H, Yamakita K, Goto T, Sakuhara Y, Takahashi K, Maguchi H, Hirano S, Takemasa I
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 3 Issue: 5 Pages: 523-533
  • DOI: 10.1002/ags3.12272
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Central pancreatectomy in portal annular pancreas for metastatic renal cell carcinoma: a case report (2019)
  • Author(s): Yamaguchi H, Kimura Y, Nagayama M, Imamura M, Tanaka S, Yoshida M, Yoshida E, Fujino H, Machiki T, Miyanishi K, Mizuguchi T, Kato J, Takemasa I
  • Journal Title: World Journal of Surgical Oncology Volume: 17 Issue: 1 Pages: 76-76
  • DOI: 10.1186/s12957-019-1622-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A pipeline for rapidly generating genetically engineered mouse models of pancreatic cancer using in vivo CRISPR-Cas9-mediated somatic recombination. (2019)
  • Author(s): Ideno N, Yamaguchi H, Okumura T, Huang J, Brun MJ, Ho ML, Suh J, Gupta S, Maitra A, Ghosh B.
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: Feb. 9 (Epub ahead of print) Issue: 8 Pages: 1233-1244
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0171-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GNASR201C Induces Pancreatic Cystic Neoplasms in Mice That Express Activated KRAS by Inhibiting YAP1 Signaling. (2018)
  • Author(s): Ideno N*, Yamaguchi H* (*: equal contribution), Ghosh B, Gupta S, Okumura T, Steffen DJ, Fisher CG, Wood LD, Singhi AD, Nakamura M, Gutkind JS, Maitra A.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 155 Issue: 5 Pages: 1593-1607
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.08.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical implications of conversion surgery for initially unresectable, locally advanced pancreatic adenocarcinoma. A single center experiences. (2018)
  • Author(s): Kimura Y, Imamura M, Nagayama M, Yamaguchi H, Motoya M, Yoshida M, Hirokawa N, Mizuguchi T, Kato J, Nakase H, Sakata K and Takemasa I
  • Journal Title: Clinics in Surgery Volume: 3 Pages: 1994-1994
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 膵管内乳頭粘液性腫瘍切除症例の術後経過に関する解析 (2021)
  • Author(s): 山口洋志、木村康利、今村将史、永山稔、村上武志、伊東竜哉、信岡隆幸、竹政伊知朗
  • Organizer: 第51回日本膵臓学会大会
• [Presentation] 膵管内乳頭粘液性腫瘍に対して施行された術式の妥当性に関する検討 (2020)
  • Author(s): 山口洋志、木村康利、今村将史、永山稔、及能大輔、村上武志、伊東竜哉、信岡隆幸、水口徹、竹政伊知朗
  • Organizer: 第28回日本消化器関連学会週間（JDDW2020 KOBE）
• [Presentation] 膵頭部癌における第2空腸動脈を指標とした上部空腸間膜からSMA margin郭清の腫瘍学的成績 (2019)
  • Author(s): 山口洋志、木村康利、今村将史、永山稔、村上武志、及能大輔、吉田瑛司、藤野紘貴、待木隆志、竹政伊知朗
  • Organizer: 第27回日本消化器関連学会週間(JDDW 2019 KOBE)
• [Presentation] 当科における膵管内乳頭粘液性腫瘍切除症例の経過と予後 (2018)
  • Author(s): 山口洋志、木村康利、今村将史、永山稔、内山素伸、吉田瑛司、木村明菜、水口徹、竹政伊知朗
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Retrospective validation of operative procedures selected for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms. (2018)
  • Author(s): Yamaguchi H, Kimura Y, Imamura M, Nagayama M, Mizuguchi T, Takemasa I
  • Organizer: 第30回日本肝胆膵外科学会学術集会