Development of targeted therapy for glioblastoma by suppression of mesenchymal property

• Project/Area Number: 18K08969
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: Nakajo Takahito 高知大学, 医学部, 短期研究員 (30311830)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上羽 哲也 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00314203) ; 八幡 俊男 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (40380323)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 膠芽腫 / がん幹細胞 / 遺伝子治療 / 間葉系形質 / CD146 / DDS / 間葉系 / 幹細胞

Outline of Final Research Achievements

Glioblastoma contains tumor stem cells or tumor-initiating cells possessing high tumorigenicity and resistance to chemotherapy and radiotherapy. We previously observed that CD146 gene involved with metastasis, invasion and malignancy of various tumors was highly expressed in glioma stem cells (GSCs). In this study, we revealed a function of CD146 involving cell growth, self-renewal activity and cell cycle regulation in GSCs. Furthermore, our results demonstrated that CD146 silencing was capable of eradicating experimental glioma. Also, candidates for downstream genes of CD146 were identified by transcriptome analysis. This study suggests that CD146 is a potential therapeutic target for malignant gliomas.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

難治性の原発性脳腫瘍である膠芽腫において、細胞の間葉系の形質が予後や治療感受性に関与することが報告されている。我々が膠芽腫幹細胞で高発現する遺伝子として同定したCD146は、元来、様々ながんの浸潤や転移において機能する遺伝子として知られ、間葉系幹細胞のマーカーとしても報告されている。本課題において、CD146が分裂期にある膠芽腫幹細胞で高発現し、細胞の増殖を制御することを明らかにしたことで、幹細胞に対する治療効果を測定するマーカー遺伝子や膠芽腫の治療標的分子として有用であることを示すことが出来た。将来的には、膠芽腫における間葉系形質の抑制を介した治療法の開発が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Targeting CD146 using folic acid?conjugated nanoparticles and suppression of tumor growth in a mouse glioma model (2020)
  • Author(s): Fukui Naoki、Yawata Toshio、Nakajo Takahito、Kawanishi Yu、Higashi Youichirou、Yamashita Tatsuyuki、Aratake Takaaki、Honke Koichi、Ueba Tetsuya
  • Journal Title: Journal of Neurosurgery Volume: 24 Issue: 6 Pages: 1-11
  • DOI: 10.3171/2020.4.jns193078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] siRNA結合ナノパーティクルを用いた膠芽腫に対する標的遺伝子治療法の開発 (2020)
  • Author(s): 福井直樹、八幡俊男、上羽哲也
  • Journal Title: Medical Science Digest Volume: 46 Pages: 779-783
• [Journal Article] CD146 is highly expressed in glioma stem cells and acts as a cell cycle regulator (2019)
  • Author(s): Yawata Toshio、Higashi Youichiro、Kawanishi Yu、Nakajo Takahito、Fukui Naoki、Fukuda Hitoshi、Ueba Tetsuya
  • Journal Title: Journal of Neuro-Oncology Volume: 144 Issue: 1 Pages: 21-32
  • DOI: 10.1007/s11060-019-03200-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient delivery of small interfering RNAs targeting particular mRNAs into pancreatic cancer cells inhibits invasiveness and metastasis of pancreatic tumors (2019)
  • Author(s): Taniuchi Keisuke、Yawata Toshio、Tsuboi Makiko、Ueba Tetsuya、Saibara Toshiji
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 10 Issue: 30 Pages: 2869-2886
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26880
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 膠芽腫幹細胞が高発現するCD146の機能とその阻害による腫瘍増殖抑制機構の検討 (2020)
  • Author(s): 八幡俊男、福井直樹、川西裕、上羽哲也
  • Organizer: 第38回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 膠芽腫幹細胞で高発現するCD146を標的とした治療法の開発 (2019)
  • Author(s): 八幡俊男、福井直樹、川西 裕、中城 登仁、上羽 哲也
  • Organizer: 日本脳腫瘍学会
• [Presentation] 膠芽腫幹細胞で高発現するCD146の治療標的としての有用性の検討 (2019)
  • Author(s): 福井 直樹、八幡 俊男、上羽 佑亮、川西 裕、門田 知倫、木田 波斗、松岡 渓太、山崎 大智、道上 怜奈、濱田 史泰、野中 大伸、中居 永一、岡田 憲二、福田 仁、中城 登仁、上羽 哲也
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第７８回学術総会
• [Presentation] 膠芽腫幹細胞で高発現するCD146の治療標的としての有用性の検討 (2019)
  • Author(s): 福井 直樹、八幡 俊男、川西 裕、福田 仁、門田 知倫、岡田 憲二、濵田 史泰、道上 玲奈、 木田 波斗、松岡 渓太、山﨑 大智、野中 大伸、中居 永一、中城 登仁、上羽 哲也
  • Organizer: 日本分子脳神経外科学会
• [Presentation] マウスグリオーマ脳腫瘍モデルに対してナノ粒子を用いたsiRNAのデリバリーによる治療効果の検討 (2018)
  • Author(s): 福井直樹、 八幡俊男 、川西 裕 、福田 仁 、上羽佑亮 、門田知倫 、野中大伸 、 濱田史泰 、帆足 裕 、金子昌憲 、細川雄慎 、道上怜奈 、中居永一 、中城登仁 、 上羽哲也
  • Organizer: 第19回日本分子脳神経外科学会
• [Presentation] マウスグリオーマ脳腫瘍モデルに対してナノ粒子を用いたsiRNAのデリバリーによる治療効果の検討 (2018)
  • Author(s): 福井直樹、 八幡俊男 、川西 裕 、福田 仁 、上羽佑亮 、門田知倫 、野中大伸 、 濱田史泰 、帆足 裕 、金子昌憲 、細川雄慎 、道上怜奈 、中居永一 、中城登仁 、 上羽哲也
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第77回学術総会