Molecular mechanisms and target therapy of vessel co-option and mimicry for glioblastoma
Project/Area Number |
18K08987
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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Research Institution | University of Tsukuba |
Principal Investigator |
高野 晋吾 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (50292553)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 幸成 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (00571811)
山下 年晴 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50400677)
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Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | 膠芽腫 / 血管co-option / 血管mimicry / bevacizumab / 血管新生抑制療法 / 低酸素領域 / 血管新生抑制療 / glioblastoma / anti-angiogenesis / vascular co-option / vasculogenic mimicry / angiogenesis / chetomin / antiangiogenic therapy |
Outline of Annual Research Achievements |
膠芽腫の血管新生抑制は、臨床試験で生存期間の延長が得られず、抵抗性の存在が考えられている。抵抗性の原因は、bevacizumabで抑制できない血管新生の中でvasculogenic mimicry: VM)とVascular co-optionの抑制が重要 であ る。【膠芽腫におけるVM】頻度は検討した14症例全症例でみられ、平均205個の血管を観察し、VMは平均4.2%にみられた。Chetominは低酸素状態でU87-MGの管腔形成)in vitro VM モデル)を 10nMで70%抑制した。脳内移植モデルではchetomin投与群で腫瘍サイズと血管密度は非投与群と変わりはなかったが、VM頻度は減少する傾向がみられた。 Chetominは膠芽腫のHIF-1α発抑制に加えて、VMを抑制することから、VEGF抑制療法と合わせた治療への応用が期待される。【膠芽腫におけるco-option】検討した14症例全例で腫瘍辺縁で周辺脳組織内にみられた。Co-optionの部分ではCD34で染色される血管周囲の腫瘍細胞はSDF1及びconnexin43に陽性であった。Co-option in vitroモデルを開発した。HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)は24時間でゲル内に管腔構造(tube)を形成し、共培養したU87-MGは血管 tubeに寄り添うように侵入した。【Bevacizumab不応例のVMとco-option】膠芽腫摘出組織の3つの時期(Bevacizumabの未使用時、使用直後、不応時)の標本を使い、血管co-optionとmimicryの程度を評価した。Bevが不応性になった群では、血管密度は低下を維持しているが、co-option及びmimicryともに他群よい増加していた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
vitro実験のモデルができて、標的物質の効果を確認することができている順調に経過している。論文化を含め最終段階にある。
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Strategy for Future Research Activity |
膠芽腫の血管新生抑制療法の標的として、血管co-optionとmimicryの重要性を実際のBevacizumab不応例でも検出できた。各機構のin vitroモデルが開発され、標的分子も判明してきた。 ただし、マウスを用いたbevacizumab不応モデルの作成が、bevacizumabの効果がつよいためか難しい。。従って、新たな標的物質の投与時期による解析は行わず、これまでのvitroおよび組織切片での結果を論文としてまとめる。
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Report
(5 results)
Research Products
(9 results)