Elucidation of the role of ATM kinase pathway in cerebral ischemia-reperfusion injury and its application to new cerebral infarction therapy

• Project/Area Number: 18K08994
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Hosoda Kohkichi 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (90403261)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (10379399) ; 甲村 英二 神戸大学, 医学研究科, 名誉教授 (30225388) ; 篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 脳虚血 / メタボロミクス / ペントースリン酸 / 熱ショック蛋白 / 虚血再灌流障害 / 熱ショックタンパク質 / NADPH / ischemia reperfusion / stroke / metabolomics / heat shock protein / geranylgeranylacetone / Geranylgeranylacetone / 脳虚血再灌流 / ペントースリン酸経路 / 熱ショックタンパク / 脳梗塞 / 脳虚血再灌流障害 / ATMキナーゼ / 治療薬

Outline of Final Research Achievements

Using a rat middle cerebral artery occlusion model, we confirmed that cerebral ischemia-reperfusion → increased heat shock protein 27 (HSP27) phosphorylation → increased G6PD activity → increased NADPH/NADP+ ratio during cerebral ischemia-reperfusion, indicating the existence of an endogenous antioxidant system that deals with reactive oxygen species via HSP27 phosphorylation by Ataxia telangiectasia mutated(ATM) kinase (HSP27 phosphatase). Next, we investigated the neuroprotective effects of Geranylgeranylacetone (GGA), an HSP27 inducer, in rat ischemia-reperfusion model by intracerebroventricular administration of GGA. The results suggest that GGA may be applicable to the treatment of ischemia-reperfusion injury.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

申請者らはオミクス手法による包括的解析により，脳虚血再灌流時のATMKからHSP27リン酸化を介したG6PD活性化という内因性抗酸化機構とMAPK経路の亢進を見い出した．オミクスによる脳虚血再灌流障害の包括的解析に基づいて特定したATMKの下流経路を新たな脳梗塞治療の標的としたことが本研究の特色であり，この点に着目した研究は国際的に見てもほとんど行われていないのが現状である．ATMKの下流経路は短期的ならびに長期的に神経組織に影響を与えるため脳梗塞治療の時間軸を広げる可能性がある点も重要である．

Research Products

• [Journal Article] Contribution of Endoplasmic Reticulum Stress to the Clinical Instability of Carotid Plaques in Human Carotid Stenosis (2021)
  • Author(s): Hosoda Kohkichi、Imahori Taichiro、Tanaka Kazuhiro、Uno Takiko、Nakai Tomoaki、Kohta Masaaki、Fujita Atsushi、Sasayama Takashi
  • Journal Title: Translational Stroke Research Volume: 13 Issue: 3 Pages: 420-431
  • DOI: 10.1007/s12975-021-00968-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Geranylgeranylacetone attenuates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats through the augmentation of HSP 27 phosphorylation: a preliminary study (2021)
  • Author(s): Matsuo, Kazuya and Hosoda, Kohkichi and Tanaka, Jun and Yamamoto, Yusuke and Imahori, Taichiro and Nakai, Tomoaki and Irino, Yasuhiro and Shinohara, Masakazu and Sasayama, Takashi and Kohmura, Eiji
  • Journal Title: BMC Neuroscience Volume: 22 Issue: 1 Pages: 9-19
  • DOI: 10.1186/s12868-021-00614-7
  • NAID: 120006975748
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pencil Beam Presaturation Magnetic Resonance Imaging Helps to Identify Patients at Risk for Intolerance to Temporary Internal Carotid Artery Occlusion During Carotid Endarterectomy and Carotid Artery Stenting (2019)
  • Author(s): Tanaka Jun、Hosoda Kohkichi、Matsuo Kazuya、Kyotani Katsusuke、Takemoto Youta、Yamamoto Yusuke、Fujita Atsushi、Kohta Masaaki、Kimura Hidehito、Sasayama Takashi、Kohmura Eiji
  • Journal Title: World Neurosurgery Volume: 130 Pages: e899-e907
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2019.07.033
  • NAID: 120006993678
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脳虚血再灌流障害におけるオミクス解析 (2021)
  • Author(s): 細田弘吉 中井友昭 今堀太一郎 山本祐輔 田中潤 松尾和哉 甲田将章 藤田敦史 田中一寛 篠山隆司 甲村英二
  • Organizer: 日本脳神経外科学会 第80回学術総会
• [Presentation] 脳虚血再灌流障害のオミクス解析 (2021)
  • Author(s): 細田弘吉，中井友昭，今堀太一郎，山本祐輔，田中 潤，松尾和哉，甲田将章，藤田敦史，田中一寛， 篠山隆司，甲村英二
  • Organizer: 第46回日本脳卒中学会学術集会 2021年3月13日 福岡国際会議場
  • Invited
• [Presentation] Phosphorylation of Heat Shock Protein 27 Leads to Activation of Pentose Phosphate Pathway and Protection from Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury (2019)
  • Author(s): 3.Matsuo K, Hosoda K, Tanaka J, Yamamoto Y, Imahori T, Nakai T, Irino Y, Shinohara M, Sasayama T, Kohmura E
  • Organizer: Brain & Brain PET 2019, Yokohama (Japan)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Heat shock protein 27リン酸化誘導による脳虚血再灌流時の神経保護:オミクス研究 から臨床応用へ (2019)
  • Author(s): 7.松尾和哉，細田弘吉，田中潤，山本祐輔，今堀太一郎，中井友昭，入野康宏，篠原正和，篠山隆司，甲村英二．
  • Organizer: 第20回日本分子脳神経外科学会 2019年8月9日 秋葉原コンベンションホール（東京）
• [Presentation] 脳虚血再灌流障害に対する Heat shock protein 27リン酸化誘導による神経保護治療：メタボロミクス研究から治療応用へ． (2019)
  • Author(s): 9.松尾和哉, 細田弘吉, 田中潤, 山本祐輔, 今堀太一郎, 中井友昭, 入野康宏, 篠原正和, 篠山隆司, 甲村英二．
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第78回学術総会 2019年10月9日 大阪国際会議場（グランキューブ大阪）
• [Presentation] 脳虚血再灌流障害に対する Heat shock protein 27リン酸化誘導による神経保護治療：オミクス研究から治療へ．特別シンポジウム1『時間で追う脳虚血の病態と治療:1急性期』 (2019)
  • Author(s): 13.松尾和哉, 細田弘吉, 田中潤, 山本祐輔, 今堀太一郎, 中井友昭, 入野康宏, 篠原正和, 篠山隆司, 甲村英二．
  • Organizer: 第62回日本脳循環代謝学会学術集会2019年11月29日 江陽グランドホテル（仙台）
• [Presentation] Activate the Pentose Phosphate Pathway to Reduce the Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury: The Impact of Heat Shock Protein 27 Phosphorylation (2019)
  • Author(s): Kazuya Matsuo, Kohkichi Hosoda, Jun Tanaka, Yusuke Yamamoto, Taichiro Imahori, Tomoaki Nakai, Yasuhiro Irino, Masakazu Shinohara, Takashi Sasayama, Eiji Kohmura
  • Organizer: International Stroke Conference 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 虚血再灌流時のHeat shock protein 27リン酸化によるペントースリン酸経路亢進: オミクス研究から治療応用へ (2019)
  • Author(s): 松尾和哉、細田弘吉、田中 潤、山本祐輔、今堀太一郎、中井友昭、入野康宏、 篠原正和、篠山隆司、甲村英二
  • Organizer: 第44回日本脳卒中学会学術集会
• [Presentation] 虚血後再灌流による脳皮質でのペントースリン酸経路の賦活化 -オミクス解析による分析とHeat shock protein 27の関与- (2018)
  • Author(s): 松尾和哉、細田弘吉、田中 潤、山本祐輔、今堀太一郎、中井友昭、入野康宏、 篠原正和、篠山隆司、甲村英二
  • Organizer: 第19回日本分子脳神経外科学会
• [Presentation] 虚血再灌流による脳皮質でのペントースリン酸経路 の賦活化 オミクス解析による分析と Heat shock protein 27 の役割 (2018)
  • Author(s): 松尾和哉、細田弘吉、田中 潤、山本祐輔、今堀太一郎、中井友昭、入野康宏、 篠原正和、篠山隆司、甲村英二
  • Organizer: 日本脳神経外科学会 第77回学術総会
• [Presentation] 虚血再灌流による脳皮質ペントースリン酸経路の亢進 オミクス研究を基に探るHeat shock protein 27 の役割 (2018)
  • Author(s): 松尾和哉、細田弘吉、田中 潤、山本祐輔、今堀太一郎、中井友昭、入野康宏、 篠原正和、篠山隆司、甲村英二
  • Organizer: 第62回日本脳循環代謝学会