Hypothalamo-neurohyophysial and hypothalamo-spinal interaction between TRP channel and oxytocin in neuropathic pain using TRP gene deficient mice

• Project/Area Number: 18K09087
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: OHNISHI Hideo 産業医科大学, 医学部, 非常勤医師 (20279342)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: TRPV1 / 神経障害性疼痛 / 坐骨神経部分結紮 / 視床下部 / 脊髄後角 / TRPV１ / TRPV4 / オキシトシン / 侵害受容調節

Outline of Final Research Achievements

We analyzed mechanical/heat sensitivities and glial/neuronal activities in laminae I and II in the spinal dorsal horn by employing partial sciatic nerve ligation (pSNL) using TRPV1 knockout (Trpv1-/-) mice. Mechanical/heat sensitivities, expression levels of microglial Iba-1 and astrocytic GFAP, and the number of FosB-positive neurons were significantly increased on days 7 and 14 in the pSNL group of both wild type (WT) and Trpv1-/- mice. The number of FosB/OXT double positive neurons in the hypothalamus were few in both WT and TRPV1-/-. While mechanical sensitivity was comparable between WT and Trpv1-/- mice, the threshold against heat sensitivity was markedly prolonged in Trpv1-/- than WT mice on day 14 after pSNL. Conversely, the increment of FosB-positive neurons was significantly attenuated in Trpv1-/- than WT mice on days 7 and 14 after pSNL. These results suggest that TRPV1 may modulate thermal perception via increased astrocytes in the dorsal horn.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経障害性疼痛の病態は複雑であり、難治性である。TRPチャネルの中枢神経系や脊髄における役割は不明な点が多い。TRPチャネルの一つであるTRPV1に着目し、TRPV1 KOマウスを用いてTRPV1が神経障害性疼痛の熱痛覚過敏に関与していることを明らかにした。本研究課題では、アストロサイト阻害薬やTRPV１拮抗薬を投与すると神経障害性疼痛による痛覚過敏が改善することを証明したことにより、これらの薬剤が神経障害性疼痛の治療のターゲットとして注目される可能性があり、社会的意義があると考える。

Research Products

• [Journal Article] Heat hypersensitivity is attenuated with altered expression level of spinal astrocytes after sciatic nerve injury in TRPV1 knockout mice (2021)
  • Author(s): Kazuhiko Baba, Makoto Kawasaki, Haruki Nishimura, Hitoshi Suzuki, Takanori Matsuura, Teruaki Fujitani, Manabu Tsukamoto, Kotaro Tokuda, Yoshiaki Yamanaka, Hideo Ohnishi, Mitsuhiro Yoshimura, Takashi Maruyama, Kenya Sanada, Hiromichi Ueno, Satomi Sonoda, Kazuaki Nishimura, Kentaro Tanaka, Yoichi Ueta, Akinori Sakai
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 21 Pages: 273-283
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transient receptor potential vanilloid 1 and 4 double knockout leads to increased bone mass in mice (2020)
  • Author(s): Nishimura Haruki、Kawasaki Makoto、Tsukamoto Manabu、Menuki Kunitaka、Suzuki Hitoshi、Matsuura Takanori、Baba Kazuhiko、Motojima Yasuhito、Fujitani Teruaki、Ohnishi Hideo、Yamanaka Yoshiaki、Kosugi Kenji、Okada Yasuaki、Tokuda Kotaro、Tajima Takafumi、Yoshioka Toru、Okimoto Nobukazu、Ueta Yoichi、Sakai Akinori
  • Journal Title: Bone Reports Volume: 12 Pages: 100268-100268
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2020.100268
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The neurohypophysial oxytocin and arginine vasopressin system is activated in a knee osteoarthritis rat model. (2020)
  • Author(s): Nishimura H, Kawasaki M, Suzuki H, Matsuura T, Baba K, Motojima Y, Yamanaka Y, Fujitani T, Ohnishi H, Tsukamoto M, Maruyama T, Yoshimura M, Nishimura K, Sonoda S, Sanada K, Tanaka K, Onaka T, Ueta Y, Sakai A
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 32 Issue: 8 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1111/jne.12892
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Presynaptic glutamatergic transmission and feedback system of oxytocinergic neurons in the hypothalamus of a rat model of adjuvant arthritis. (2020)
  • Author(s): Fujitani T, Matsuura T, Kawasaki M, Suzuki H, Nishimura H, Baba K, Yamanaka Y, Ohnishi H, Ueta Y, Sakai A
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 16 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1177/1744806920943334
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acute Mono-Arthritis Activates the Neurohypophysial System and Hypothalamo-Pituitary Adrenal Axis in Rats. (2020)
  • Author(s): Nishimura H, Kawasaki M, Matsuura T, Suzuki H, Motojima Y, Baba K, Ohnishi H, Yamanaka Y, Fujitani T, Yoshimura M, Maruyama T, Ueno H, Sonoda S, Nishimura K, Tanaka K, Sanada K, Onaka T, Ueta Y, Sakai A.
  • Journal Title: Front Endocrinol (Lausanne) Volume: 11 Pages: 43-43
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.00043
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuropathic Pain Up-Regulates Hypothalamo-Neurohypophysial and Hypothalamo-Spinal Oxytocinergic Pathways in Oxytocin-Monomeric Red Fluorescent Protein 1 Transgenic Rat (2019)
  • Author(s): Nishimura Haruki、Kawasaki Makoto、Suzuki Hitoshi、Matsuura Takanori、Motojima Yasuhito、Ohnishi Hideo、Yamanaka Yoshiaki、Yoshimura Mitsuhiro、Maruyama Takashi、Saito Reiko、Ueno Hiromichi、Sonoda Satomi、Nishimura Kazuaki、Onaka Tatsushi、Ueta Yoichi、Sakai Akinori
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 406 Pages: 50-61
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.02.027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Trpv1 and Trpv4 in surgical incision-induced tissue swelling and Fos-like immunoreactivity in the central nervous system of mice (2018)
  • Author(s): Motojima Yasuhito、Nishimura Haruki、Ueno Hiromichi、Sonoda Satomi、Nishimura Kazuaki、Tanaka Kentaro、Saito Reiko、Yoshimura Mitsuhiro、Maruyama Takashi、Matsuura Takanori、Suzuki Hitoshi、Kawasaki Makoto、Ohnishi Hideo、Sakai Akinori、Ueta Yoichi
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 678 Pages: 76-82
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.05.001
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アジュバント関節炎モデルラットにおける視床下部オキシトシン作動性ニューロンでのシナプス前グルタミン酸作動性伝達ならびにフィードバックシステム (2020)
  • Author(s): 松浦孝紀, 藤谷晃亮, 川﨑展, 鈴木仁士, 西村春来, 馬場一彦, 山中芳亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第42回日本疼痛学会
• [Presentation] 急性単関節炎はラットにおける脳下垂体システムと視床下部-下垂体-副腎軸を活性化する (2020)
  • Author(s): 西村春来，川﨑展，松浦孝紀，鈴木仁士，元嶋尉士，馬場一彦，大西英生，山中芳亮，藤谷晃亮，吉村充弘，丸山崇，上野啓通，園田里美，西村和朗，田中健太郎，眞田賢哉，尾仲達史，上田陽一，酒井昭典
  • Organizer: 第38回産業医科大学学会
• [Presentation] 変形性膝関節炎モデルラットにおけるオキシトシンと侵害受容調節の検討 (2020)
  • Author(s): 西村春来, 川﨑展, 馬場一彦, 元嶋尉士, 松浦孝紀, 鈴木仁士, 山中芳亮, 藤谷晃亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会
• [Presentation] カラゲニン誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部-下垂体系および視床下部-脊髄系の侵害受容調節の検討 (2020)
  • Author(s): 西村春来, 川崎展, 元嶋尉士, 松浦孝紀, 馬場一彦, 鈴木仁士, 山中芳亮, 大西 英生, 吉村充弘, 丸山崇, 園田里美, 西村和朗, 田中健太郎, 真田賢哉, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第49回日本心脈管作動物質学会
• [Presentation] カラゲニン誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部－下垂体系および視床下部－脊髄系の侵害受容調節の検討 (2019)
  • Author(s): 西村春来， 川崎展， 元嶋尉士， 松浦孝紀， 鈴木仁士， 山中芳亮， 藤谷晃亮， 大西英生, 上田陽一， 酒井昭典
  • Organizer: 第41回日本疼痛学会
• [Presentation] カラゲニンにおける誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部-下垂体系および視床下部-脊髄系の侵害受容調節の検討 (2019)
  • Author(s): 川﨑展, 西村春来, 元嶋尉士, 松浦孝紀, 鈴木仁士, 山中芳亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] オキシトシン-mRFP1トランスジェニックラットを用いた神経障害性疼痛モデルにおける中枢神経系生理活性について (2018)
  • Author(s): 西村春来, 川﨑展, 元嶋尉士, 鈴木仁士, 大西英生, 吉村充弘, 丸山崇, 齋藤玲子, 上野啓通, 園田里美, 西村和朗, 田中健太郎, 上田陽一, 酒井昭典
  • Organizer: 第40回日本疼痛学会
• [Presentation] c-fos-eGFPトランスジェニックラットを用いた膝関節炎モデルにおける中枢神経系生理活性の解明 (2018)
  • Author(s): 西村春来, 川﨑展, 元嶋尉士, 鈴木仁士, 大西英生, 上田陽一
  • Organizer: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会