プロテインS/Mer受容体型チロシンキナーゼによる妊娠維持機構の解明

• Project/Area Number: 18K09253
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 關谷 暁子 金沢大学, 保健学系, 助教 (10452111)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鏡 真美 (関塚真美 / 関塚 真美) 金沢大学, 保健学系, 准教授 (60334786)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: プロテインS / TAMレセプター / Merチロシンキナーゼ / 妊娠 / 不育症 / アポトーシス / 貪食

Outline of Annual Research Achievements

プロテインS(PS)低下症は不育症のリスクファクターである。本研究の目的は、Tyro3/Axl/Merレセプターファミリーのひとつであり、PSをリガンドとするMerチロシンキナーゼ(Mer)が、PSとともに妊娠維持に果たす役割を明らかにすることである。2018年度までに健常妊婦を対象とした研究で、血漿中可溶性Mer（sMer）濃度は妊娠経過とともに増加し、妊娠後期には自己免疫疾患である全身性エリテマトーデスにおける血中濃度に匹敵するほどの高値となることが明らかとなった。2019年度の研究概要および成果は以下のとおりである。
①健常妊婦および不育症妊婦の、sMer血中濃度の比較：健常妊婦（29例）、不育症と診断されたことのある妊婦（33例）において、非妊娠時、妊娠8～12週、妊娠28～36週における血中sMer濃度を比較した。その結果、不育症では妊娠8～12週における血中sMer濃度が、同じ時期の健常妊婦に比して有意に高値を示した。
②健常妊婦における血中TNF-α濃度の推移：sMerが妊娠中に増加する要因として、TNF-α converting enzyme (TACE)による膜貫通型Merの切断を考え、TACEの活性化を間接的に知る指標として、各妊娠週数における血中TNF-α濃度を測定した。その結果、妊娠によるTNF-α濃度の上昇は認められなかった。
結果①および②より、不育症ではsMerの血中濃度が生理的範囲を超えて増加するが、その機序は炎症亢進状態における膜貫通型Merの逸脱ではない可能性が考えられた。健常妊娠におけるsMerの増加、および不育症における更なる増加の意義は、現時点では明らかにできていない。一方で、sMerが今後、不育症における妊娠予後を予測するマーカーとして有用である可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Congenital coagulation factor X deficiency: Genetic analysis of five patients and functional characterization of mutant factor X proteins. (2018)
  • Author(s): Nagaya S, Akiyama M, Murakami M, Sekiya A, Asakura H, Morishita E.
  • Journal Title: Haemophilia Volume: 24(5) Issue: 5 Pages: 774-785
  • DOI: 10.1111/hae.13606
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 抗リン脂質抗体価測定の標準化に向けた自動分析装置による測定法の有用性 (2019)
  • Author(s): 關谷暁子，吉田美香，本木由香里，金重里沙 ，家子正裕 ，森下英理子 ，野島順三
  • Organizer: 第13回日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [Presentation] 当研修室で解析した先天性アンチトロンビン(AT)・プロテインC(PC)・プロテインS(PS)欠損症の遺伝子解析ならびに所見 (2018)
  • Author(s): 村上森花，丸山慶子，森広太朗，脇坂真穂，上島沙耶香，關谷暁子，小亀浩一，朝倉英策，森下英理子
  • Organizer: 第19回日本検査血液学会学術集会
• [Presentation] 先天性第Ⅹ因子欠乏症5症例から検出された遺伝子変異を有する変異型第Ⅹ因子蛋白の機能解析 (2018)
  • Author(s): 長屋聡美，秋山正志，關谷暁子，朝倉英策，森下英理子
  • Organizer: 第40回日本血栓止血学会学術集会