Basic study for risk assessment of embryonic brain development by antidepressant treatment during pregnancy
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18K09271
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
佐藤 智美 埼玉医科大学, 医学部, 非常勤講師 (50373311)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梶原 健 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80286103)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | セロトニントランスポーター / SSRI / 脳発生 / 自閉症 / ゼブラフィッシュ / 胎盤 / 胎児脳発生 / 妊娠 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの解析から、ゼブラフィッシュ胚の脳を発生初期の胎児脳モデルとして、抗うつ剤である選択的セロトニン再取り込み阻害剤(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)の標的分子セロトニントランスポーター(SERT, slc6a4a)の発現阻害を行うと、受精後30時間(hpf)で脳が僅かに縮小する一方で、リン酸化ヒストン(pH3)陽性の分裂細胞が顕著に増加することが判明した。
本年度は、この表現型が、SERT阻害剤であるSSRI処理によっても再現されるかを検証した。SSRIの一つFluoxetine処理により、24 hpf脳の脳室帯で、pH3陽性の分裂細胞の増加が観察された。SSRIには化学構造の異なるいくつかの種類があり、Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertralineについて観察したところ、受精後30 hpfからの処理によっても50 hpfで、SERT 発現阻害と同様に、pH3陽性分裂細胞が増加し、視蓋神経細胞領域が僅かに拡大する傾向にあることが判明した。このSSRIの効果がセロトニン(serotonin, 5-HT)を介しているかどうかを調べるため、ゼブラフィッシュ胚を発生初期から5-HTで処理したところ、脳でpH3陽性分裂細胞が増加し、中脳後脳境界の神経幹細胞を可視化するトランスジェニック系統Tg(her5:EGFP)を用いると、GFP陽性細胞が強く拡大した個体が見られることが明らかとなった。
これらの結果から、抗うつ剤SSRIはゼブラフィッシュ胚において、SERTを阻害することにより、細胞外セロトニン濃度が上昇し、神経幹細胞の増殖を促す活性がある可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、ゼブラフィッシュ胚を用いて、脳の発生過程におけるSSRIの作用解析を行い、SSRIがSERT阻害により、セロトニンを介して神経幹細胞の増殖を促進する示唆的結果を得ることが出来た。一方、ヒト胎盤モデルの確立は現在進行中であり、マウスモデル系の確立は遅れていることから、現在までの進捗状況は、やや遅れて進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ゼブラフィッシュ胚をモデル系として、脳の発生過程におけるSSRIの作用機序についてさらに詳細な解析を行う。具体的には、扁桃体に相当する前脳部位が可視化されたトランスジェニック系統SAGFF120Aを用いて(Lal, BMC Biology, 16:45, 2018)、発生初期の一時的なSSRIやセロトニン処理、SERT発現抑制が、ヒト自閉症で報告されている大脳皮質や扁桃体への影響と同様の変化をもたらすのかを解析する(Amaral, Trend. Neurosci., 31: 137-145, 2008; Avino, PNAS 115: 3710-3715, 2018)。また、ヒト胎児脳、胎盤におけるセロトニン系遺伝子の発現解析についても、引き続き進めて行く予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Cereblon Control of Zebrafish Brain Size by Regulation of Neural Stem Cell Proliferation2019
Author(s)
Hideki Ando, Tomomi Sato, Takumi Ito, Junichi Yamamoto, Satoshi Sakamoto, Nobuhiro Nitta, Tomoko Asatsuma-Okumura, Nobuyuki Shimizu, Ryota Mizushima, Ichio Aoki, Takeshi Imai, Yuki Yamaguchi, Arnold J Berk, and Hiroshi Handa
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Journal Title
iScience
Volume: 15
Pages: 95-108
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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