iPS研究に基く神経変性疾患である網膜色素変性に対する新規神経保護治療法の開発
| Project/Area Number |
18K09422
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
小澤 洋子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90265885)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 網膜 / 神経保護 / iPS細胞 / 網膜色素変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
国内の失明原因の第3位であり、人口の4000-8000人に1人という高率に生じる遺伝性神経変性疾患である網膜色素変性には、現時点で有効な治療法が世界的に無い。従来、網膜は検体採取が困難であることから、病態研究は困難であったことが一因である。しかし、申請者は遺伝子変異を持つ患者体細胞からiPS細胞を樹立し、分化誘導により網膜細胞を培養し解析する疾患iPS研究を行い、網膜色素変性に対する小胞体ストレスを標的とした神経保護治療の可能性を提案した(Yoshida, Ozawa, Okano et al. Mol. Brain 2014)。疾患iPS研究は、in vitroの実験であり、次に目標とされるのは、in vivoにおける効果の解析である。そこで、本研究では、次の段階として生体内での失明予防効果を解析することで将来の新規治療法の開発、すなわち臨床応用につなげる。そこで本研究ではこれを発展させ、網膜色素変性モデルマウスにおける神経保護治療の効果の解析を行っている。そのため、ロドプシン変異遺伝子であるP23Hのノックインマウス(Sakami,Palczewski et al.Hum Mol Genet.2014]を用いて、小胞体ストレス抑制効果を持つ薬剤による治療介入を行い、その機能的および組織学的予後の解析を行っている。申請者のこれまでのiPSテクノロジーを用いた研究を発展させ、将来のヒト臨床試験、新規神経保護治療法の開発につなげる解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ロドプシン変異遺伝子であるP23Hのノックインマウス(Sakami, Palczewski et al.Hum Mol Genet.2014]を用いて、小胞体ストレス抑制効果を持つ薬剤による数か月に及ぶ継続的治療介入を行い、網膜電図による明らかな視機能保護効果を持つという結果を得た。また、網膜切片を用いた組織学的解析を行ったところ、明らかな神経保護効果を持つことが示された。これは、ロドプシン変異患者由来iPS細胞を網膜細胞に分化誘導して薬剤スクリーニング研究を行った細胞学的解析の結果と矛盾しないものであった。このように、これまでのiPSテクノロジーを用いた研究を発展させ、将来のヒト臨床試験、新規神経保護治療法の開発につなげる解析の第一歩は順調に進めている。すなわち培養である疾患iPS研究で解明された内容を発展させ、モデルマウスを用いた生体における効果の解析をすることで、将来の創薬に結び付けるという学術的独自性と創造性を示すモデルケースとして研究は順調に進められている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ロドプシン変異遺伝子であるP23Hのノックインマウス(Sakami, Palczewski et al.Hum Mol Genet.2014]を用いて、小胞体ストレス抑制効果を持つ薬剤による数か月に及ぶ継続的治療介入を行い、その網膜組織の分子生物学的解析を進め、神経保護効果の分子メカニズムを解析する。元来、本薬剤は小胞体ストレスを解消することを目的に選択されたことから、BiP, CHOPといった小胞体ストレスマーカーを中心に解析する。そのために組織学的のみならずリアルタイムRT-PCRやイムノブロット法といった分子生物学的解析および生化学的解析を進める。また、小胞体ストレスは細胞の代謝にも関係することからの、その他の代謝マーカーについても解析する。治療介入からの時間を追ってマーカー解析をすすめ、病態解明とともに治療効果のメカニズムを解析する。これにより申請者のこれまでのiPSテクノロジーを用いた研究を発展させ、将来のヒト臨床試験、新規神経保護治療法の開発につなげる。
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Report
(2 results)
Research Products
(39 results)
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[Journal Article] Relationship between nerve fiber layer defect and the presence of epiretinal membrane in a Japanese population: The JPHC-NEXT Eye Study2020
Author(s)
Uchida A, Sasaki M, Motomura K, Yuki K, Kurihara T, Tomita Y, Ozawa Y, Yamagishi K, Kawasaki R, Hanyuda A, Sawada N, Tsubota K, Tsugane S, Iso H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High Myopia and Its Associated Factors in JPHC-NEXT Eye Study: A Cross-Sectional Observational Study2019
Author(s)
Mori K, Kurihara T, Uchino M, Torii H, Kawashima M, Sasaki M, Ozawa Y, Yamagishi K, Iso H, Sawada N, Tsugane S, Yuki K, Tsubota K.
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Journal Title
Journal of Clinical Medicine
Volume: 8
Pages: 1788-1788
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Predictive factors for better short-term outcome in idiopathic epiretinal membrane after pars plana vitrectomy2018
Author(s)
Minami S, Shigeno Y, Shinoda H, Nagai N, Kurihara T, Kamoshita M, Watanabe K, Sonobe H, Hidaka Y, Tsubota K, Ozawa Y
Organizer
The Association for Research in Vision and Ophthalmology
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Int'l Joint Research
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