Development of a novel treatment for jaw deformity caused by skeletal dysplasia

• Project/Area Number: 18K09808
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: nakao kazumasa 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40599932)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小山 典昭 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (30599931) ; 八十田 明宏 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), その他部局等, 臨床研究センター長 (50378642) ; 山中 茂樹 京都大学, 医学研究科, 助教 (80637596) ; 別所 和久 京都大学, 医学研究科, 教授 (90229138)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: CNP / 内軟骨性骨化 / C型ナトリウム利尿ペプチド / 軟骨無形成症 / 顎変形症 / 大後頭孔

Outline of Final Research Achievements

Analysis of the craniofacial morphology of achondroplasia (Ach) model mouse showed midface hypoplasia and foramen magnum stenosis, as in humans. In the synchondrosis of the skull base of Ach mice, both hypertrophic cell layers and proliferative cell layers were narrowed. The midfacial hypoplasia and foramen magnum stenosis observed in Ach mice could be significantly rescued by elevated blood levels of CNP.
On the other hand, in experiments of chondrogenic differentiation of iPS cells established from patients with chondrodysplasia, the success rate of chondrogenic differentiation varied among different passages and strains. Therefore, it was difficult to determine the efficacy of CNPs in humans.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

顎変形症は顎骨の大きさ、形態が著しく異常な状態であるものの総称である。顎変形症は遺伝要因や環境要因が強く関わり発症する多因子疾患と考えられているがその発症メカニズムについては十分には明らかとなっていない。
また、顎変形症に対する治療は主に外科的手術による上下顎の移動による治療を行っているのが現状であり、投薬などのより低侵襲な治療法の開発が必要である。強力な内軟骨性骨化促進因子であるC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の血中濃度上昇が、上顎骨の矢状方向への成長を促進することが明らかとなり、さらに軟骨無形成症モデルマウスにおいて生じていた顎変形症をCNPの血中濃度上昇により改善することが出来た。

Research Products

• [Journal Article] 内軟骨性骨化におけるCNP/GC-B系の生理的意義と臨床応用 (2021)
  • Author(s): 中尾一祐 山中茂樹 八十田明宏 中尾一和 別所和久
  • Journal Title: 循環器内科 Volume: 89 Pages: 463-469
  • NAID: 40022569016
• [Journal Article] Foramen magnum stenosis and midface hypoplasia in C-type natriuretic peptidedeficient rats and restoration by the administration of human C-type natriuretic peptide with 53 amino acids (2019)
  • Author(s): 22.Yotsumoto T. Morozumi N., Furuya M, Fujii T., Hirota K., Ueda Y., Nakao K., Yamanaka S., Yoshikiyo K., Yoshida S., Nishimura T., Abe Y., Jindo T., Ogasawara H., Yasoda A.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 14 Pages: 5-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Direct evidence for the age-dependent demise of GNAS-mutated cells in oral fibrous dysplasia (2018)
  • Author(s): Isobe, Y., Takahashi, K. Kiso, H., Nakao, K., Ikeno, M., Koyama, N., Sugai, M., Shimizu, A., Haga, H., Bessho, K.
  • Journal Title: Archives of Oral Biology Volume: 93 Pages: 133-140
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ムコ多糖症モデルマウスを用いた顎顔面形態異常のメカニズムについての検討 (2020)
  • Author(s): 柏木まりな 中尾一祐 山中茂樹 別所和久
  • Organizer: 日本口腔科学会
• [Presentation] 軟骨無形成症の顎顔面形態異常に対する新規治療法の検討 第二報 (2019)
  • Author(s): 山中茂樹、中尾一祐、小山典昭、柏木まりな、別所和久
  • Organizer: 第64回公益社団法人日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] ニコチンが内軟骨性骨化に与える影響 (2019)
  • Author(s): 山中茂樹、中尾一祐、小山典昭、柏木まりな、別所和久
  • Organizer: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 内軟骨性骨化の顎変形症に対する影響について (2019)
  • Author(s): 山中茂樹、中尾一祐、柏木まりな、小山典昭、別所和久
  • Organizer: 第29回特定非営利活動法人日本顎変形症学会総会・学術大会
• [Book] 内軟骨性骨化におけるCNP/GC-B系の生理的意義 (2021)
  • Author(s): 中尾一祐 山中茂樹 八十田明宏 中尾一和 別所和久
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 科学評論社