Effects of anti-bone resorptive drugs on growth and tooth development in young mice.

• Project/Area Number: 18K09866
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57070:Developmental dentistry-related
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: Karakawa Akiko 昭和大学, 歯学部, 講師 (70552280)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高見 正道 昭和大学, 歯学部, 教授 (80307058)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 歯牙萌出 / 抗RANKL抗体 / ビスホスホネート / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨発達 / ビスフォスフォネート / 小児骨代謝

Outline of Final Research Achievements

Anti-bone-resorptive drugs are used to treat children’s bone disease, however, the precise effects on tooth eruption are unknown. In the present study, we administrated an anti-RANKL antibody or zoledronate (a bisphosphonate) on 1-week-old mice to made osteoclast-suppressed model mice and analyzed the effect of anti-resorptive drugs on growth and tooth development in young mice.
The anti-resorptive drugs decreased expression of immune cells in bone marrow in infants. Mice, which were continuously treated with zoledronate, showed delay of tooth eruption and decreased number of osteoblasts, and inhibited growth of jaw bone, cranial bone and limb after growth. These results suggest that anti-bone-resorptive drugs are affects tooth development in young patients.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗RANKL抗体(一般名デノスマブ)、およびゾレドロネートなどのビスホスホネート製剤は、成人の骨疾患の治療に高い効果を発揮する優れた骨吸収抑制薬である。骨吸収抑制薬は治療の必要性から小児の骨形成不全症やステロイド性骨粗鬆症などの治療に用いられているが、小児の成長に対する影響は未解明な部分が多い。
本研究では小児期の骨吸収抑制薬投与が成体にも影響を及ぼすことを明らかにした。これは骨吸収抑制薬を小児に投与する際に、免疫機能や成長を注意深く確認して投薬計画を調整する必要があることを示すものであり、治療後のQOL向上に大きく貢献する成果である。

Research Products

• [Journal Article] Novel gene Merlot inhibits differentiation and promotes apoptosis of osteoclasts (2020)
  • Author(s): Yamakawa Tomoyuki、Okamatsu Nobuaki、Ishikawa Koji、Kiyohara Shuichi、Handa Kazuaki、Hayashi Erika、Sakai Nobuhiro、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Tsuji Mayumi、Inagaki Katsunori、Kiuchi Yuji、Negishi-Koga Takako、Takami Masamichi
  • Journal Title: Bone Volume: 138 Pages: 115494-115494
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115494
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunohistochemical analysis of the distribution of rankl-expressing cells and the expression of osteoclast-related markers in giant cell tumor of bone (2020)
  • Author(s): Shibuya Isao、Takami Masamichi、Kawamoto Masashi、Karakawa Akiko、Nakamura Shigeru、Kamijo Ryutaro
  • Journal Title: Journal of Hard Tissue Biology Volume: 29 Issue: 3 Pages: 137
  • DOI: 10.2485/jhtb.29.137
  • NAID: 130007877464
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) on bone homeostasis in mice (2020)
  • Author(s): Kiyohara S, Sakai N, Handa K, Yamakawa T, Ishikawa K, Chatani M, Karakawa A, Azetsu Y, Munakata M, Ozeki M, Negishi-Koga T, Takami M
  • Journal Title: J Oral Biosci Volume: - Issue: 2 Pages: 131-138
  • DOI: 10.1016/j.job.2020.03.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of lipid metabolism on mouse incisor dentinogenesis. (2020)
  • Author(s): Kurotaki, Y., Sakai, N., Miyazaki, T., Hosonuma, M., Sato, Y., Karakawa, A., Chatani, M., Myers, M., Suzawa, T., Negishi-Koga, T., Kamijo, R., Miyazaki, A., Maruoka, Y., Takami, M.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 5102-5102
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61978-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Myelination during fracture healing in vivo in myelin protein zero (p0) transgenic medaka line (2020)
  • Author(s): Dodo Y, Chatani M, Azetsu Y, Hosonuma M, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M
  • Journal Title: Bone Volume: 133 Pages: 115225-115225
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115225
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Biological Effects of Anti-RANKL Antibody and Zoledronic Acid on Growth and Tooth Eruption in Growing Mice (2019)
  • Author(s): Isawa M, Karakawa, Sakai N, Nishina S, Kuritani M, Chatani M, Negishi-Koga T, Sato M, Inoue M, Shimada Y, Takami M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9(1) Issue: 1 Pages: 19895-19895
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56151-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bone loss caused by dopaminergic degeneration and levodopa treatment in Parkinson’s disease model mice (2019)
  • Author(s): Handa K, Kiyohara S, Yamakawa T, Ishikawa K, Hosonuma M, Sakai N, Karakawa A, Chatani M, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M, Negishi-Koga T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9(1) Pages: 13768-13768
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with synthetic glucocorticoid impairs bone metabolism, as revealed by in vivo imaging of osteoblasts and osteoclasts in medaka fish (2019)
  • Author(s): Azetsu, Y., Chatani M, Dodo Y, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Takami M
  • Journal Title: Biomed Pharmacother Volume: 118 Pages: 109101-109101
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109101
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-mouse RANKL Antibodies Inhibit Alveolar Bone Destruction in Periodontitis Model Mice (2018)
  • Author(s): Kuritani M, Sakai N, Karakawa A, Isawa M, Chatani M, Negishi-Koga T, Funatsu T, Takami M.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 41 Issue: 4 Pages: 637-643
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00026
  • NAID: 130006602562
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 高コレステロール食によって誘発されるマウス骨量低下の解析 (2020)
  • Author(s): 佐藤ゆり絵，坂井信裕，黒滝優太朗，細沼雅弘，唐川亜希子，畔津佑季，茶谷昌宏，高見正道
  • Organizer: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 抗RANKL 抗体とゾレドロネートがマウス実験的根尖性歯周炎の成立に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 池田 めぐみ，瀧澤 秀臣，唐川 亜希子，坂井 信裕，茶谷 昌宏，畔津 佑季，鈴木 規元，高見 正道
  • Organizer: 第62回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 骨および歯の恒常性維持におけるグルココルチコイド受容体の機能-遺伝子改変メダカを用いた解析- (2020)
  • Author(s): 畔津 佑季，茶谷 昌宏，唐川 亜希子，坂井 信裕，髙見 正道
  • Organizer: 第142回 日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 抗RANKL抗体とゾレドロネートがマウスの歯の恒常性に及ぼす薬理作用の比較 (2020)
  • Author(s): 唐川 亜希子，坂井 信裕，茶谷 昌宏，髙見 正道
  • Organizer: 第142回 日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 脂質の過量摂取が歯の恒常性維持機構に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 坂井 信裕，黒滝 優太朗，佐藤 ゆり絵，畔津 佑季，唐川 亜希子，茶谷 昌宏，髙見 正道
  • Organizer: 第142回 日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 髄鞘を標識したメダカを用いた骨折治癒過程の解析 (2020)
  • Author(s): 百々 悠介，茶谷 昌宏，畔津 佑季，唐川 亜希子，坂井 信裕 ，古賀 貴子， 辻 まゆみ， 稲垣 克記，木内 祐二，髙見 正道
  • Organizer: 第5回骨免疫学会ウィンタースクール
• [Presentation] 髄鞘を標識した遺伝子改変メダカの骨折治癒モデルから推測される神経と骨の関係 (2019)
  • Author(s): 百々 悠介，茶谷 昌宏，畔津 佑季，唐川 亜希子，坂井 信裕，古賀 貴子，辻 まゆみ，髙見 正道，稲垣 克記，木内 祐二
  • Organizer: 第66回昭和大学学士会総会
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは切歯の象牙質肥厚を伴う歯髄狭窄を呈する (2019)
  • Author(s): 黒滝 優太郎，坂井 信裕，宮崎 拓郎，細沼 雅弘，佐藤 ゆり絵，唐川 亜希子，茶谷 昌宏，マイヤース 三恵，須澤 徹夫，根岸（古賀） 貴子，上條 竜太郎，宮崎 章，髙見 正道，丸岡 靖史
  • Organizer: 第66回昭和大学学士会総会
• [Presentation] メダカのin vivoイメージングシステムを用いた骨代謝におけるグルココルチコイドの機能解析 (2019)
  • Author(s): 畔津 佑季，茶谷 昌宏，根岸（古賀）貴子，坂井 信裕，唐川 亜希子，髙見 正道
  • Organizer: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは切歯象牙質の肥厚と骨量減少を呈する (2019)
  • Author(s): 黒滝 優太朗，坂井 信裕，佐藤 ゆり絵，唐川 亜希子，茶谷 昌弘，古賀 貴子，髙見 正道
  • Organizer: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 光-電子相関顕微鏡法（CLEM）と Focused Ion Beam Scanning Electron Microscope (FIB-SEM)を用いた破骨細胞の超微細立体構造の解析 (2019)
  • Author(s): 細沼 雅弘，坂井 信裕，菊田 順一，黒滝 優太郎，高木 孝士，松島 英輝，武部 明，唐川 亜希子，茶谷 昌宏，根岸 貴子，石井 優，木内 祐二，髙見 正道
  • Organizer: 第37 回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは切歯象牙質の肥厚と骨密度の減少を呈する (2019)
  • Author(s): 黒滝 優太朗，坂井 信裕，佐藤 ゆり絵，唐川 亜希子，茶谷 昌弘，古賀 貴子，丸岡 靖史，髙見 正道
  • Organizer: 第61回日本歯科基礎医学会
• [Presentation] 新規遺伝子Merlotは破骨細胞にアポトーシスを誘導し分化を終止させる (2019)
  • Author(s): 山川 智之，岡松 伸明，清原 秀一，飯田 和章，石川 紘司，坂井 信裕，唐川 亜希子，辻 まゆみ，稲垣 克記，古賀 貴子，髙見 正道
  • Organizer: 第34回日本整形外科学会
• [Presentation] 骨関連遺伝子改変メダカを用いた，骨代謝・骨折修復プロセスにおけるグルココルチコイドの機能解析 (2019)
  • Author(s): 畔津 佑季，茶谷 昌宏，百々 悠介，唐川 亜希子，根岸（古賀） 貴子，坂井 信裕，髙見 正道
  • Organizer: 第356回昭和大学学士会例会
• [Presentation] 脂質代謝は歯と骨の恒常性維持を制御する (2019)
  • Author(s): 黒滝優太朗，坂井信裕，細沼雅弘，古賀貴子，唐川亜希子，茶谷 昌宏，マイヤース三恵，丸岡靖史，髙見 正道
  • Organizer: 第5回日本骨免疫学会
• [Presentation] 破骨細胞に高発現する未同定遺伝子の解析 (2019)
  • Author(s): 山川 智之，岡松 伸明，清原 秀一，飯田 和章，坂井 信裕，唐川 亜希子，稲垣 克記，木内 祐二，古賀 貴子，髙見 正道
  • Organizer: 昭和学士会
• [Presentation] パーキンソン病治療薬による骨代謝制御 (2018)
  • Author(s): 清原 秀一, 飯田 和章, 山川 智之, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 尾関 雅彦, 根岸 貴子, 髙見 正道
  • Organizer: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは骨量減少と歯髄狭窄を発症する (2018)
  • Author(s): 黒滝 優太朗, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 茶谷 昌宏, 根岸(古賀) 貴子, 髙見 正道
  • Organizer: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] Effects of Anti-RANKL Antibodies and Zoledronate on Development of Young Mice (2018)
  • Author(s): KARAKAWA Akiko, ISAWA Motoki, SAKAI Nobuhiro, NEGISHI-KOGA Takako, CHATANI Masahiro, TAKAMI Masamichi
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns (2018)
  • Author(s): SAKAI Nobuhiro, OKAMATSU Nobuaki, KARAKAWA Akiko, CHATANI Masahiro, NEGISHI-KOGA Takako, KIUCHI Yuji, TAKAMI Masamichi
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] パーキンソン病モデルマウスの骨代謝の解析 (2018)
  • Author(s): 飯田 和章, 山川 智之, 清原 秀一, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 木内 祐二, 稲垣 克記, 古賀 貴子, 髙見 正道
  • Organizer: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 歯周病モデルマウスに対する抗RANKL抗体の歯槽骨破壊抑制効果 (2018)
  • Author(s): 栗谷 未来, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 井澤 基樹, 黒滝 優太朗, 茶谷 昌宏, 根岸 貴子, 髙見 正道
  • Organizer: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] パーキンソン病における骨代謝制御の解析 (2018)
  • Author(s): 飯田 和章, 清原 秀一, 山川 智之, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 木内 祐二, 稲垣 克記, 古賀 貴子, 髙見 正道
  • Organizer: 第4回日本骨免疫学会
• [Remarks] 昭和大学ホームページ（歯学部歯科薬理学講座）
  • URL: https://www.showa-u.ac.jp/education/dent/major/dpharmc.html
• [Remarks] 昭和大学歯学部歯科薬理学講座ホームページ
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~dpharmc/
• [Remarks] 昭和大学学術業績リポジトリ
  • URL: https://meta.lilitory.showa-u.ac.jp/
• [Remarks] 昭和大学薬理科学研究センター 歯学部歯科薬理学講座
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~dpharmc/
• [Remarks] 昭和大学薬理科学研究センター
  • URL: https://www.showa-u.ac.jp/research/prc/