生活習慣病の発症に対する肝内脂肪蓄積の直接的影響とそのメカニズムに関する検討

• Project/Area Number: 18K11132
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Osaka Metropolitan University (2022); Osaka City University (2018-2021)
• Principal Investigator: 福本 真也 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90381996)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 肝内脂肪量 / 内臓脂肪 / 2型糖尿病 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / キサンチン酸化還元酵素 / CKD / 生活習慣病 / NAFLD / 肝内脂肪蓄積 / バイオバンク / へパトカイン / メタボリック症候群

Outline of Annual Research Achievements

2018年度は主に非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）あるいは肝内脂肪蓄積量と2型糖尿病（T2DM)との直接的関係について横断的に検討を行った。T2DMの併存や発症リスクとNAFLDとの関連は直接的でなく内臓脂肪蓄積を介したものであることが示唆され、更に、肝内脂肪蓄積は内臓脂肪蓄積との相互作用を介してT2Dに関連することが示唆された。上記の検討を基に2019年度では、横断研究の項目中、NAFLDや生活習慣病と関連する新規因子の探索として、NAFLDがT2DMを発症させる原因物質の候補の1つとして血漿中キサンチン酸化還元酵素（XOR）活性を検討した。任意期間中の健診レジストリからアルコール多飲者、血糖降下薬や尿酸降下薬内服者を除いた142名を対象として。インスリン抵抗性に対するNAFLDの関連性を多変量ロジスティック解析にて検討した。インスリン抵抗性に対してNAFLDは内臓脂肪面積と独立した説明因子であったが、XOR活性を同解析モデルに投入するとNAFLDの関連性が消失し、XOR活性が説明因子として示された。このことから、NAFLDでは肝内のXOR活性を介してインスリン抵抗性を惹起し、内臓脂肪蓄積によるインスリン抵抗性と合わさって糖尿病発症の要因となる可能性が示唆された。
2020年度は、上記の関係としてXOR活性とインスリン抵抗性について、XOR活性が1年後のインスリン抵抗性を惹起することを、コホート研究により明らかにし、2022年度には論文報告を行った。
長期目標であるコホート研究については、2015-2016年度にエントリーした対象者のフォローアップデータの回収を順次開始した。2020-2021年度はコロナ禍にあり、健診受診率が低下したため、縦断研究のための目標症例数に達しなかった。フォローアップ期間を延長し、2022年度は再診者データの回収を継続した。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

横断研究項目については概ねタイムスケジュールに沿った進捗であるが、コホート研究については、コロナ禍で健診受診率が低下したため、必要なフォローアップデータの回収が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

横断研究については、解析を継続して、論文報告の準備を行う。
コホート研究に関しては、2015-2016年度にエントリーした対象者の3年後以上の再診率が、2020年度のコロナ禍により健診受診率が低下したため、2021年度までフォローアップ期間を延長し、2022年度は縦断研究データの回収を継続した。2023年度にはデータ回収を完了する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Possible role of insulin resistance in activation of plasma xanthine oxidoreductase in health check-up examinees (2022)
  • Author(s): Kurajoh Masafumi、Fukumoto Shinya、Akari Seigo、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Takahashi Kanae、Yoshida Hisako、Nakatani Shinya、Tsuda Akihiro、Morioka Tomoaki、Mori Katsuhito、Imanishi Yasuo、Hirata Kazuto、Emoto Masanori
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 10281-10281
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11094-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Independent association of plasma xanthine oxidoreductase activity with serum uric acid level based on stable isotope-labeled xanthine and liquid chromatography/triple quadrupole mass spectrometry: MedCity21 health examination registry (2020)
  • Author(s): Kurajoh M, Fukumoto S, Emoto M, Murase T, Nakamura T, Ishihara T, Go H, Yamamoto K, Nakatani S, Tsuda A, Yamada S, Morioka T, Mori K, Imanishi Y, Inaba M
  • Journal Title: Clin Chem Lab Med Volume: 58(5) Issue: 5 Pages: 780-786
  • DOI: 10.1515/cclm-2019-0199
  • NAID: 120006872641
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Plasma xanthine oxidoreductase activity change over 12 months independently associated with change in serum uric acid level: MedCity21 health examination registry. (2020)
  • Author(s): Kurajoh M, Fukumoto S, Murase T, Nakamura T, Ishihara T, Go H, Yamamoto K, Nakatani S, Tsuda A, Morioka T, Mori K, Imanishi Y, Inaba M and Emoto M.
  • Journal Title: Clin Chem Lab Med Volume: in press Issue: 4 Pages: e137-e140
  • DOI: 10.1515/cclm-2020-0563
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of plasma xanthine oxidoreductase activity with blood pressure affected by oxidative stress level: MedCity21 health examination registry (2020)
  • Author(s): Yoshida S, Kurajoh M, Fukumoto S, Murase T, Nakamura T, Yoshida H, Hirata K, Inaba M, Emoto M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10(1) Issue: 1 Pages: 4437-4437
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61463-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Insulin resistance associated with plasma xanthine oxidoreductase activity independent of visceral adiposity and adiponectin level: MedCity21 health examination registry. (2019)
  • Author(s): Masafumi Kurajoh, Shinya Fukumoto, Takayo Murase, Takashi Nakamura, Takuma Ishihara, Hirofumi Go, Kouji Yamamoto, Shinya Nakatani, Akihiro Tsuda, Tomoaki Morioka, Katsuhito Mori, Yasuo Imanishi, Masaaki Inaba and Masanori Emoto.
  • Journal Title: Int J Endocrinol Volume: eCollection 2019 Pages: 1762161-1762161
  • DOI: 10.1155/2019/1762161
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患のインスリン抵抗性におけるキサンチン酸化還元酵素活性の関与 (2019)
  • Author(s): 福本真也、藏城雅文、元山宏華、森岡与明、中村敬志、村瀬貴代、庄司哲雄、絵本正憲、河田則文、稲葉雅章
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] キサンチン酸化還元酵素活性と肝脂肪化・肝硬度の関連～人間ドック受診者における検討～ (2019)
  • Author(s): 藏城雅文、福本真也、村瀬貴代、中村敬志、森岡与明、森克仁、今西康雄、絵本正憲、稲葉雅章
  • Organizer: 第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [Presentation] 人間ドック受診者におけるキサンチン酸化還元酵素活性と血圧の関連 (2019)
  • Author(s): 吉田潮、藏城雅文、福本真也、村瀬貴代、中村敬志、仲谷慎也、津田昌宏、森岡与明、森克仁、今西康雄、絵本正憲、稲葉雅章
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Non-alcoholic fatty liver disease and Insulin Resistance are associated via Xanthine Oxidoreductase Activity (2019)
  • Author(s): Fukumoto S, Kurajoh M, Nakamura T, Murase T, Kakutani Y, Yamazaki Y, Ochi A, Motoyama K, Morioka T, Shoji T, Emoto M, Inaba M
  • Organizer: American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝内脂肪蓄積は内臓肥満者でのみ2型糖尿病と関連する (2019)
  • Author(s): 福本真也、絵本正憲、森岡与明、森川浩安、木村達郎、中野朱美、大谷恒史、田内幸枝、上村理沙、河田則文、稲葉 雅章
  • Organizer: 日本総合健診医学会第47回大会
• [Presentation] 血漿中キサンチン酸化還元酵素活性は血清尿酸値と独立して関連する (2019)
  • Author(s): 藏城 雅文, 福本 真也, 村瀬 貴代, 中村 敬志, 石原 拓磨, 郷 洋文, 山本 紘司, 仲谷 慎也, 津田 昌宏, 森岡 与明, 森 克仁, 今西 康雄, 絵本 正憲, 稲葉 雅章
  • Organizer: 第52回日本痛風・核酸代謝学会総会
• [Presentation] キサンチン酸化還元酵素活性と血圧の関連 (2019)
  • Author(s): 吉田 潮, 藏城 雅文, 福本 真也, 村瀬 貴代, 中村 敬志, 仲谷 慎也, 津田 昌宏, 森岡 与明, 森 克仁, 今西 康雄, 絵本 正憲, 稲葉 雅章
  • Organizer: 第52回日本痛風・核酸代謝学会総会
• [Presentation] Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Associated with Type 2 Diabetes Mellitus Only in Individuals with Visceral Obesity. (2018)
  • Author(s): Fukumoto S, Emoto M, Motoyama K, Morioka T, Shoji T, Kawada N, Hirata K, Inaba M.
  • Organizer: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患は内臓肥満者でのみ2型糖尿病と関連する (2018)
  • Author(s): 福本真也、絵本正憲、元山宏華、森岡与明、森克仁、庄司哲雄、河田則文、平田一人、稲葉雅章
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 男性人間ドック受診者において糖代謝はキサンチン酸化還元酵素活性と関連する (2018)
  • Author(s): 藏城雅文、福本真也、永田友貴、仲谷慎也、津田昌宏、森岡与明、山田真介、森克仁、今西康雄、絵本正憲、平田一人、村瀬貴代、中村敬志、稲葉雅章
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 人間ドック受診者におけるキサンチン酸化還元酵素活性と糖代謝との関連 (2018)
  • Author(s): 藏城雅文、福本真也、永田友貴、仲谷慎也、津田昌宏、元山宏華、森岡与明、山田真介、森克仁、今西康雄、絵本正憲、平田一人、村瀬 貴代、中村敬志、稲葉雅章
  • Organizer: 第51回日本痛風・核酸代謝学会総会
• [Presentation] キサンチン酸化還元酵素活性と糖代謝との関連：人間ドック受診者における検討 (2018)
  • Author(s): 藏城雅文、福本真也、永田友貴、仲谷慎也、津田昌宏、元山宏華、森岡与明、山田真介、森克仁、今西康雄、絵本正憲、平田一人、村瀬貴代、中村敬志、稲葉雅章
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] インスリン抵抗性は、内臓脂肪面積と独立して、キサンチン酸化還元酵素活性と関連する (2018)
  • Author(s): 藏城雅文、福本真也、村瀬貴代、中村敬志、石原拓磨、郷洋文、山本紘司、森岡与明、森克仁、今西康雄、絵本正憲、平田一人、稲葉雅章
  • Organizer: 第39回日本肥満学会