LSD1により活性化される新規プロドラッグの開発

• Project/Area Number: 18K14874
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 太田 庸介 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40806022)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 抗がん剤 / 副作用 / プロドラッグ / LSD1 / ドラッグデリバリー / 小分子

Outline of Annual Research Achievements

最近、我々は多くのがん細胞で高発現するリシン特異的脱メチル化酵素 (LSD1) とその阻害薬trans-2-phenylcyclopropylamine (PCPA) を利用した新規プロドラッグPCPA-drug conjugate (PDC) を考案した。PDCはLSD1を高発現するがん細胞においては、LSD1阻害に伴い薬物を放出する。一方で、LSD1をほとんど発現しない正常細胞においては薬物を放出しないことが期待される。これまでに、我々はPDCの一例として乳がん治療薬tamoxifenの活性代謝物を含むPDCを設計・合成し、PDCの概念実証研究を行った。
平成30年度は、これまでに我々が得ていた知見を基に、LSD1により活性化される新規プロドラッグの創製研究を行った。その結果、LSD1阻害に伴い、抗がん剤である5-FUを放出する新規プロドラッグを創製することに成功した。
今後、他の毒性の高い抗がん剤について、新規プロドラッグ体を設計、合成し、生物活性評価を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り、LSD1阻害に伴い、抗がん剤である5-FUを放出する新規プロドラッグを見出すことに成功した。

Strategy for Future Research Activity

今後、平成30年度までに得られた成果を基に、他の毒性の高い抗がん剤の新規プロドラッグ体を設計、合成し、生物活性評価を行う。

Research Products

• [Journal Article] Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Conjugate of 5-Fluorouracil and an LSD1 Inhibitor (2019)
  • Author(s): Yosuke Ota, Arisa Nakamura, Elghareeb E. Elboray, Yukihiro Itoh and Takayoshi Suzuki
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 67 Issue: 3 Pages: 192-195
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00577
  • NAID: 130007606081
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2019-03-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Design, Synthesis, and In Vitro Evaluation of Novel Histone H3 Peptide-Based LSD1 Inactivators Incorporating α,α-Disubstituted Amino Acids with γ-Turn-Inducing Structures (2018)
  • Author(s): Yosuke Ota, Taeko Kakizawa, Yukihiro Itoh and Takayoshi Suzuki
  • Journal Title: Molecules Volume: 23 Issue: 5 Pages: 1099-1099
  • DOI: 10.3390/molecules23051099
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Drug design concepts for LSD1-selective inhibitors (2018)
  • Author(s): Yosuke Ota and Takayoshi Suzuki
  • Journal Title: Chemical Record Volume: 18 Issue: 12 Pages: 1782-1791
  • DOI: 10.1002/tcr.201810031
  • Peer Reviewed
• [Presentation] リシン特異的脱メチル化酵素LSD1により活性化される抗がん剤プロドラッグ：PCPA-drug conjugateのHDAC阻害薬への応用 (2018)
  • Author(s): 太田庸介
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第13回年会
• [Book] “がん細胞選択的な薬物放出の分子技術と抗がん剤開発”, がん治療で起こる副作用・合併症の治療法と薬剤開発 (2018)
  • Author(s): 太田庸介、鈴木孝禎
  • Publisher: 技術情報協会
  • ISBN: 4861047234